Витилиго ломоносов

Витилиго ломоносов

Российское общество витилиго – это общественная организация. Мы существуем с 2007 года и находимся в Москве.

Наши главные цели:

  • изучение заболевания витилиго
  • поиск методов его лечения
  • оказание помощи пациентам с витилиго

Консультации пациентам оказывают высококвалифицированные дерматологи, кандидаты и доктора наук.

Во время первичной консультации врач рекомендует необходимое обследование, после получения результатов обследования пациенту подбирается индивидуальный курс лечения витилиго. Для достижения максимального эффекта лечения назначаются консультации для контроля за ходом проводимой терапии, как правило интервал составляет от 1 до 3 месяцев после начала лечения.

Прием ведет Константин Михайлович Ломоносов, доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова.

Вы можете записаться на консультацию по телефонам: 8 (499) 248-50-76 по будням с 9.00 до 18.00. Ждем Вас!

Некоммерческий фонд изучения витилиго VR Foundation опубликовал очередной ежеквартальный отчет по современным исследованиям в области витилиго,

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему: Иммунопатогенетические аспекты витилиго и методы их коррекции

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунопатогенетические аспекты витилиго и методы их коррекции

На правах рукописи

СИМОНОВА НИНА ИМАНУИЛОВНА

ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВИТИЛИГО И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.01.10 — кожные и венерические болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения России

Доктор медицинских наук, профессор

Ломоносов Константин Михайлович

Волкова Елена Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-образовательным отделом ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Уджуху Владислав Юсуфович — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии Педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет Дружбы Народов (РУДН).

Защита состоится 46 (НУЛЬ] _

на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8 стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, 49)

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Светлана Николаевна Чебышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Внешне заболевание витилиго представляет собой нарушение окраски кожи в виде белых пятен, при гистологическом исследовании которых обнаруживается отсутствие, либо резкое снижение содержания меланина. В настоящее время отмечается рост заболеваемости витилиго среди всех этнических групп мира. Так, если раньше распространенность витилиго составляла 0,1 % [Бабаянц P.C., Лоншаков Ю.И., 1978]. то в настоящее время этот показатель варьирует от 0,3 % в Великобритании, Италии, Турции [Агусап О. et al., 2008] , до 4% в Мексике и до 8,8% в Индии [Sehgal V.N., Srivastava G., 2007].

Патогенез витилиго достаточно сложен и затрагивает почти все основные системы организма, что обуславливает широкую вариабельность клинической картины заболевания и результатов проводимого лечения. В литературе накоплен достаточный фактический и теоретический материал по вопросам этиологии и патогенеза витилиго [Кошевенко Ю.Н., 2002; Корсунская И.М. и соавт., 2003; Westerhof W., d’Ischia М., 2007; Picardo М., Taieb А., 2010], тем не менее, прогресс в понимании причин и механизмов развития заболевания незначителен, а существующие методы терапии далеки от совершенства.

В настоящее время большинство исследователей отмечают наличие у пациентов с витилиго выраженных нарушений со стороны как клеточного, так и гуморального иммунитета [Дворянкова Е.В. и соавт., 2006; Данелян Э.Е. и соавт., 2007; Kemp E.H. et al., 2001]. Но упомянутые выше исследования не охватывают всего спектра изменений, происходящих в иммунной системе больного, оценивают популяцию в целом, не учитывают стадии и формы заболевания, что не позволяет разработать четкую концепцию иммунотерапии этого заболевания.

В течение последних десятилетий в зарубежной литературе, благодаря технологическим и методологическим достижениям клинической генетики, накоплен значительный опыт в изучении полигенно наследуемых многофакторных

заболеваний, что привело к попыткам картирования специфических генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго и его патогенез [Spritz R.A., 2007]. В результате был достигнут значительный прогресс в выявлении генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго, таких как: NALP1, CAT, FOXD3, PTPN22, VIT1, CTLA4, ESR1, AIS2, MYG1, NLRP1 и др. [Casp C.B., 2002; Blomhoff A. et al., 2005; Ying Jin M.D. et al., 2007; Abanmi A. et al., 2008]. Стоит отметить, что в России подобные работы не проводились. В связи с изложенным выше, большое научно-практическое значение представляет дальнейшее выявление генов, обуславливающих склонность к развитию витилиго, которые впоследствии могут стать «мишенями» для новых подходов к лечению и профилактике этого заболевания.

Одним из актуальных вопросов патогенеза витилиго является его взаимосвязь с другими заболеваниями (аутоиммунные и др.) и рядом врожденных синдромов [Schallreuter K.W., 1994; Iacovelli P., 2005]. Тем не менее, ряд авторов считают, что прямой взаимосвязи витилиго с иными заболеваниями нет [Дворянкова Е.В., Ткаченко С.Б., 2006]. Этот вопрос нуждается в дальнейшем более глубоком изучении.

на основании новых методов обследования соматического статуса и оценки иммуногенетических особенностей патогенеза, разработать алгоритмы обследования и схему лечения пациентов, страдающих витилиго.

1. На основании определения содержания естественных антител к различным органам и тканям организма в сыворотке крови пациентов с витилиго, провести оценку общего соматического статуса пациентов с витилиго.

2. Провести у пациентов с витилиго анализ генетической структуры и определение активности генов: DDS и GNB3, оценив их возможную роль в патогенезе заболевания.

3. Провести исследование субпопуляций лимфоцитов, натуральных киллеров (ЫК) и их функциональной активности у пациентов с витилиго.

4. Разработать и оценить клиническую эффективность схемы дифференцированной терапии витилиго с применением препарата иммуномакс и 0,1% мази такролимус.

Впервые на основании определения содержания естественных антител к различным органам и тканям организма в сыворотке крови, проведен анализ общего соматического статуса у пациентов с витилиго.

Впервые проведен анализ генетической структуры и определение активности генов ййС и СЫВЗ у пациентов с витилиго и оценка их возможной роли в патогенезе заболевания.

Впервые на основании изучения иммунного статуса пациентов витилиго разработана схема лечения и проведена комплексная оценка эффективности применения препарата иммуномакс и 0,1% мази такролимус у пациентов с различными формами и стадиями витилиго.

Теоретическая и практическая значимость:

На основании анализа генетических и иммунологических методов исследования разработаны критерии обследования и схемы рациональной терапии витилиго.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание витилиго с патологией внутренних органов и систем, может провоцировать начало заболевания и обуславливать его дальнейшее течение, в том числе и на доклинической стадии развития сопутствующей патологии.

2. Анализируя активность некоторых генов у пациентов с витилиго, оценена их возможная роль в патогенезе заболевания.

3. При изучении иммунного статуса больных витилиго, отмечена важная роль активности Т-клеточного звена иммунитета при развитии аутоиммунного воспаления.

4. Разработанная нами схема дифференциальной терапии витилиго с применением системного иммуномодулятора и мази такролимус местно, привела к восстановлению исходно измененных показателей иммунитета, а также клиническому улучшению кожного процесса в виде стабилизации течения заболевания и репигментация очагов поражения.

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 10 декабря 2013 года.

Личный вклад автора.

Автор принимал непосредственное участие в выборе темы, постановке цели и задач исследования, анализе отечественной и зарубежной литературы по изучаемой тематики. Проведена большая работа по изучению клинико-анамнестических данных 76 пациентов с различными формами и стадиями витилиго. Автор лично контролировал и участвовал в проведении лабораторно-инструментальных исследованиях: клинический анализ крови; БОТ-генотипирование; определение сывороточного содержания естественных антител в сыворотке крови; исследование субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, определение функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, а также натуральных киллеров (ЫК); определение цитолитических свойств лимфоцитов и ЫК-клсток. Автор лично принимал участие в лечении и наблюдении больных. Выполнен самостоятельный анализ полученных результатов, сформулированы выводы и рекомендации.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты диссертационной работы, внедрены в клиническую практику отделений клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работ в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, клинических примеров, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 9 рисунками, 4 фотографиями и 10 таблицами. Указатель литературы включает 37 отечественных и 171 иностранных работ.

Материалы и методы исследования.

В настоящее исследование были включены 76 пациентов с различными формами и стадиями витилиго в возрасте от 18 до 63 лет, находившихся на амбулаторном лечении в клинике кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова в период с 2011 г по 2013г.. Для сравнения результатов лабораторных исследований была обследована группа из 20 здоровых доноров.

Другие публикации:  Рацион питания при ожогах

Анализ клинического материала проводился на основании данных анамнеза жизни и заболевания, оценки общего состояния и локального статуса пациента.

У каждого пациента определяли клиническую форму заболевания по классификации витилиго, предложенной О.МовЬег й а1, (1979). Клинический осмотр включал общий осмотр кожи больного, осмотр с использованием люминесцентной лампы, измерение площади депигментированных очагов с использованием линейки. Площади каждого очага поражения суммировали и оценивали в процентах относительно площади поверхности тела. Всем пациентам проводилось клиническое обследование, включавшее осмотр в т.ч с использованием люминесцентной лампы, сбор анамнеза, определение площади очагов поражения.

Лабораторно-инструментальные исследования включали:

— Клинический анализ крови;

— Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (8ЫР-генотипирование) методом пиросеквенирования. В качестве генов-«кандидатов» в исследование были включены два гена: ОБС и вЫВЗ;

— Определение содержания естественных ауто-АТ к различным органам и тканям в сыворотке крови;

— Исследование субпопуляционного состава Т- и В-лимфоцитов, анализ функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, а также МК-клеток.

На первом этапе лечения все пациенты получали монотерапию иммунокорригирующим препаратом Иммуномакс.

Иммуномакс назначали в разовой дозе 200 ЕД, растворяя в 1 мл воды для иньекций, внутримышечно. Курс лечения — 6 иньекций в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения.

Через 7 дней после окончания курса иммуномакса, всем пациентам назначали местное применение 0,1% мази такролимуса («протопик»).

Препарат применяли на очаги депигментации тонким слоем 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Статистический анализ полученных данных проводили методом вариационной статистики. Достоверность оценивали по критерию Стьюдента (I). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р /10| и.ц.

2 1 О и.н. 1П9/1П1 ■

2 1 О ц.н. Ю9/Ю1 п.н.

Что касается гена 00$ в вариации гэ921451 мы не получили статистически выраженных данных о возможной его роли в предрасположенности к витилиго.

Содержание естественных антител в сыворотке крови пациентов с витилиго.

В целях выявления возможных сопутствующих заболеваний у 25 пациентов с витилиго, которые считали себя «практически здоровыми», мы проанализировали у них особенности сывороточного содержания 24 ауто-АТ к различным органам и системам.

В эту группу вошло 10 мужчин и 15 женщин в возрасте от 18 до 44 лет и давностью заболевания от 1 года до 32 лет. Средняя длительность заболевания составила 10,5 лет.

С помощью стандартизированных ИФА тест-систем группы ЭЛИ-ТЕСТ (производитель МИЦ «Иммункулус», Россия) в сыворотке крови пациентов определяли сывороточное содержание 24 разных по специфичности ауто-АТ класса к различным органам и системам организма.

При анализе полученных нами данных обращает на себя внимание , что у 21 (84%) пациента были выявлены те или иные аномалии в содержании естественных ауто-АТ разной специфичности, отражающие патологические изменения со стороны разных органов и систем.

Наиболее часто — у 11 (44%) пациентов отмечено достоверное повышение содержания ауто-АТ к белкам Б100 (трофический фактор серотонинергических нейронов) (рис. 2). Эти результаты согласуются с положением, что одним из главных факторов, провоцирующих начало заболевания или дальнейшее его прогрессирование (в 30 — 50% случаев), является стресс.

Рисунок 2. Частота отклонений уровня сывороточных ауто-АТ у пациентов с витилиго от популяционной нормы (п=25).

S100 СоМ’02 betaAR Insulin TG dsDNA

Еще у 10 (40%) пациентов отмечены нарушения в кардиомиоцитах (СоМ-02) и у 8 (32%) — в проводящей системе сердца (betaAR). Не исключено, что частые нарушения психоэмоционального статуса этих пациентов, могут лежать в основе сердечных нарушений.

Более, чем у трети — 9 (36%) пациентов отмечено повышенное количество ауто-АТ к инсулину (Insulin) к тиреоглобулину (TG) — 9 (36%).

Значимое, выявленное нами повышение содержания ауто-АТ к двуспиральной ДНК ((кОИА) у 8 (32%) пациентов с витилиго свидетельствует об интенсификации апоптоза клеток организма, индуцированного процессами любой природы.

Результаты проведенного нами исследования подтверждают имеющиеся данные о частом сочетании (до 30%) витилиго с изменениями в нервной системе и другими заболеваниями, в том числе на доклинической стадии развития заболеваний. При этом, достаточно часто, формирующееся заболевание имело аутоиммунную природу (поражение щитовидной железы и островковых клеток поджелудочной железы).

Оценка гематологических показателей иммунокомпетентных клеток.

Уровни иммунокомпетентных клеток крови пациентов с витилиго представлены в таблице №3. Таблица №3.

Уровни иммунокомпетентных клеток М + шу пациентов с витилиго.

Показатели Больные витилиго (п=76) Здоровые доноры (п=20)

Лейкоциты (кл./мкл.) * 7224+420,5 5798 + 644,5

Палочкоядерные (%) 3,1±0,3 2,98± 0,8

Палочкоядерные (кл./мкл) 250+15,6 213,8± 32,9

Сегмеитоядериые (%) 55,9± 6,33 55,6± 6,14

Сегментоядерные (кл./мкл.) * 3567,9+426,3 2998,9±217,8

Лимфоциты (%) 29,4+4,3 28,8± 5,2

Лимфоциты (кл./мкл) * 2526,9±345,1 1950,4+370,3

Моноциты (%) * 5,9±1,11 4,7±1,6

Моноциты (кл./мкл) * 368,7+55,2 199,3+ 77,8

* Примечание: различия между показателями групп достоверны (р £>С и ОЫВЗ у пациентов с витилиго и оценка их возможной роли в патогенезе заболевания.

Впервые на основании изучения иммунного статуса пациентов витилиго разработана схема лечения с применением системного иммуномодулятора иммуномакс.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности применения

0.1. мази такролимус у пациентов с различными формами витилиго. Теоретическая и практическая значимость:

На основании анализа генетических и иммунологических методов исследования разработаны критерии обследования и схемы рациональной терапии витилиго. Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание витилиго с патологией внутренних органов и систем, может провоцировать начало заболевания и обуславливать его дальнейшее течение, в том числе и на доклинической стадии развития сопутствующей патологии.

2. Анализируя активность некоторых генов у пациентов с витилиго, оценена их возможная роль в патогенезе заболевания.

3. При изучении иммунного статуса больных витилиго, отмечена важная роль активности Т-клеточного звена иммунитета при развитии аутоиммунного воспаления.

4. Разработанная нами схема дифференциальной терапии витилиго с применением системного иммуномодулятора и мази такролимус местно, привела к восстановлению исходно измененных показателей иммунитета, а также клиническому улучшению кожного процесса в виде стабилизации течения заболевания и репигментация очагов поражения.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 30-й научно-практической конференции по дерматовенерологии: «Рахмановские чтения: достижения и перспективы в дерматовенерологии», Москва, 2013 г.

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-

практической конференции кафедры кожных и венерических болезней

имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 10 декабря 2013г. Внедрение в практику результатов исследования.

Методические подходы, алгоритм диагностики, схемы лечения больных созданные на основе диссертационной работы, внедрены в клиническую практику отделений клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работ в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, клинических примеров, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 9 рисунками, 4 фотографиями и 10 таблицами. Указатель литературы включает 37 отечественных и 171 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Витилиго (vitiligo от латинского vitium — порок, порча + суффикс —igo = «порочная болезнь») — идиопатическая дисхромия кожи, характеризующаяся появлением депигментированных пятен молочно-белого цвета различных размеров и очертаний, склонных к периферическому росту и слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже [Ломоносов К.М., 2010]. В последние годы было доказано, что депигментация при витилиго развивается не только в коже, но и в других органах (сетчатка, радужная и сосудистая оболочки глаза, оболочки мозга, внутреннее ухо) [Kodjikian L. et al., 2005]. На основании этих фактов можно говорить о витилиго как о системном заболевании [Gopal K.V., et al. 2007].

О существовании людей с белыми пятнами на коже было известно еще за много веков до нашей эры. Так, в древнеегипетском папирусе Эберса дано описание двух типов белых пятен: первый сопровождали опухоли и другие изменения; при втором типе имело место только изменение цвета кожи. В древней Руси витилиго называли «песь», «кожа петая».

Впервые витилиго как самостоятельное заболевание было выделено в 1842 году, когда Danielssen и Воеск научно доказали отличие проказы (лепры) от витилиго, а в 1899 году Kaposi М. впервые описал гистологические особенности этого заболевания [Hann S.K., Nordlund J.J., 2000].

По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, составляя в среднем около 30 млн. человек [Lotti Т. et al., 2008]. Заболевание может начаться в любом возрасте; 50% пациентов заболевает в возрасте до 25 лет, 70 — 80% до 30 лет — в 70-80%. Дети моложе 12 лет составляют 25% всех больных витилиго; в том числе болеют дети грудного возраста и даже новорожденные [Huggins R.H. et al., 2007]. Чаще всего заболевание появляется в весенне-летний период.

В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Другие публикации:  Кофе и себорея

Возникшее однажды заболевание может длиться сколь угодно долго, вплоть до конца жизни, ибо самопроизвольное исчезновение витилиго встречается крайне редко.

Большинство исследователей отмечает, что среди больных витилиго примерно 2/3 составляют женщины; в то же время в среднеазиатских регионах к врачам по поводу витилиго значительно чаще обращаются мужчины.

Фенотипически витилиго характеризует появление депигментированных участков кожи без субъективных ощущений, что отличает его от ряда других заболеваний сопровождающихся, гипомеланозом. Заболевание начинается с появления одного или нескольких небольших округлых или овальных пятен с четко очерченной границей. В дальнейшем, по мере роста и слияния, очаги могут приобретать различные очертания. Иногда возможно резкое начало заболевания с потерей пигмента сразу на обширных участках кожного покрова. Слизистая оболочка полости рта, как правило, свободна от патологических изменений, за исключением лиц негроидной расы. Чаще очаги локализуются на коже лица (периорбитальная область), на тыльных поверхностях кистей и стоп, в области коленных и локтевых суставов, на коже голеней.

Общепринятой классификации витилиго не существует. Имеющиеся классификации основаны исключительно на визуальной картине расположения очагов витилиго на теле пациента, без учета каких-либо анамнестических и соматических параметров.

В наиболее общей классификации, часто используемой в западной литературе, выделяют две формы витилиго — несегментарную (ИБУ) (или симметричную) и сегментарную (8У) (или асимметричную) [Нъ^тэ Я.Н. е1 а1., 2005]. По сравнению с несегментарной формой, сегментарное витилиго

обычно проявляется в более раннем возрасте и встречается реже (-10% случаев).

Несегментарное витилиго характеризует появление билатерально симметрично расположенных участков депигментированной кожи, обычно увеличивающихся в размерах со временем.

Сегментарное витилиго выделяют на основании наличия несимметричного, часто унилатерального расположения депигментированных участков кожи. Для сегментарного витилиго характерно быстрое развитие и последующая стабилизация процесса, частая депигментация волос, отсутствие ассоциации с аутоиммунными заболеваниями, характерной для несегментарного витилиго, ограниченность пораженного участка определенным дерматомом. В 12% случаев несегментарного витилиго, существует возможная генетическая обусловленность этого заболевания. Сегментарное витилиго хорошо поддается лечению.

Некоторые авторы высказывают мнение, что сегментарный и несегментарный типы витилиго являются совершенно разными заболеваниями, имеющими различный патогенез и генетическую основу [Zhang X.J. et al., 2004].

В нашей стране используют несколько классификаций витилиго, но наиболее полная из них была предложена D.B. Mosher et al., (1999). Авторы различают локализованную и генерализованную формы витилиго. Локализованная, в свою очередь, представлена: фокальной формой (одно или несколько пятен в одной области); сегментарной (пятна расположены по ходу нерва или его сплетений); зостериформной (множество мелких сгруппированных пятен в одной области); слизистой (поражение только слизистых оболочек у темнокожих людей).

Группу генерализованного витилиго составляют: акрофацеальная форма (поражение кистей, стоп, лица); вульгарная или обыкновенная (множественные, беспорядочно разбросанные пятна); смешанная (сочетание

всех или многих перечисленных форм); универсальная (полная или почти полная депигментация кожного покрова).

Иногда витилиго сочетается с невусом Сеттона, и с другими разновидностями витилиго: ахромотрихией — раннее поседение прядей волос, розовым витилиго Миллиана, lip-tip синдромом — депигментация дистальных фаланг пальцев и губ, лейкотрихией — обесцвечиванием волос двух типов (попавших в з�

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему: Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии витилиго

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование комплексной дифференцированной терапии витилиго

На правах рукописи

БАБЕШКО ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ВИТИЛИГО

14.01.10 — кожные и венерические болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения России

Доктор медицинских наук, профессор

Ломоносов Константин Михайлович

Матушевская Елена Владиславовна — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России.

Уджуху Владислав Юсуфович — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры дерматовенерологии Педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет Дружбы Народов (РУДН).

Защита состоится « 16 » декабря 2013 г. в 13:00

на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8 стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский пр-т, 49)

Автореферат разослан « > ноября 2013 г. Ученый секретарь

доктор медицинских наук, доцент

Светлана Николаевна Чебышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Витилиго — приобретённое хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже. По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, в среднем около 30 млн. человек (Lotti T. et al., 2008). Витилиго встречается у 2% населения Японии, у 1% населения США, 0,34% населения Великобритании (Hafez et al., 1983). В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психосоциальный статус пациента, что приводит к серьезным психоэмоциональным нарушениям в виде выраженной психологической дезадаптации и акцентуации характерологических особенностей личности (Kent G., Al’Abadie M., 1996). Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при витилиго составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе, угревой болезни, атопическом дерматите (Ongenea К. et al., 2005).

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и условиях возникновения витилиго нет. Главными экзогенными факторами, провоцирующими возникновение витилиго, являются нервные стрессы, постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К эндогенным факторам относят различные инфекционные и токсические агенты (Корсунская И.М., 2004; Кошевенко Ю.Н., 2002; Антоньев A.A. и соавт., 1995; Westerhof W. et al., 2007; Picardo M. et al., 2010). Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно делать вывод о том, что причиной витилиго является заболевания щитовидной железы, печени или, например, паразитарная инвазия нельзя, так как витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом (Усовецкий И.А. и соавт., 2010; Wang С. et al., 1997; Nordlund J., et al., 1997).

Убедительных данных свидетельствующих о наследственной передаче витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передаче неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые ещё не свидетельствуют о наследовании самого заболевания (Taieb A., et al., 2007; Spritz R.A., 2008).

Существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные аргументы как за, так и против. Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая (Даниелян Э.Е. и соавт., 2007; РгегюБО 1, е1 а. 1990; ЬаЬе^е в. е1 а1., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго могут играть важную роль различные вирусы (1уегеоп М.У., 2000). В последние годы в научном мире активно обсуждается роль иммунных нарушений и оксидативного стресса в развитии витилиго (Дворянкова Е.В. и соавт., 2008; Прошутинская Д.В., 2009; 8сЬа11геи1ег К.и. е1 а1., 2008). Однако, многочисленные работы как у нас в стране, так и за рубежом, не охватывают всего спектра изменений происходящих в иммунной и антиоксидантной системах больного витилиго. Следовательно, требуются новые исследования, отражающие еще не изученные аспекты иммунных, свободнорадикальных и других процессов происходящих в организме человека страдающего витилиго.

Следствием отсутствия четких представлений об этиологии и патогенезе витилиго является и отсутствие в настоящее время эффективных методов терапии данного заболевания. Несмотря на то, что число методов терапии витилиго растет практически с каждым годом, все они являются паллиативными, а их эффективность оставляет желать лучшего. Учитывая многообразие клинической картины заболевания, его стадийность, маловероятно создание единого универсального средства лечения всех форм и стадий витилиго. Требуется разработка дифференцированного подхода к лечению различных форм и стадий заболевания.

Оценить роль иммунных нарушений, вирусоносительства и окислительно-восстановительных процессов в патогенезе различных форм витилиго и разработать методы комплексной коррекции.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности пациентов с различными формами витилиго.

2. Изучить функциональное состояние провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) и системы интерферонов при различных формах и стадиях витилиго.

3. Определить роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго.

4. Оценить состояние антиоксидантной системы защиты организма у пациентов с различными формами витилиго на основании уровня 8-оксо-2-дезоксигуанозина.

5. На основании полученных данных разработать комплексный дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений у пациентов с различными формами витилиго.

Установлены особенности современного течения витилиго и роль триггерных факторов в возникновении данного заболевания, а так же оценена перспектива развития заболевания и прогностическая эффективность проводимой терапии в зависимости от клинической формы и стадии течения витилиго, что может быть использовано в практической работе врачей дерматологов для выбора адекватной тактики лечения и дальнейшей профилактики.

Другие публикации:  Экзема причины лечение диета

Проведен комплексный анализ изменений иммунологического статуса у больных витилиго в зависимости от формы и течения заболевания. Выявлены основные показатели цитокинов (ИЛ-6 и ФНО) и интерферонового статуса (ИФН-альфа и ИФН-гамма) которые достоверно коррелируют с характером течения витилиго и могут являться лабораторными маркерами степени выраженности патологического процесса, а также служить лабораторным контролем эффективности проводимой терапии.

Изучена роль цитомегаловируса, вируса простого герпеса I и II типа, вируса ветряной оспы, Эпштейн-Барра вируса, вируса краснухи, аденовируса, вируса герпеса человека 6 и 8 типа в этиопатогенезе витилиго. Предложена новая вирусная гипотеза витилиго.

Изучено состояние антиоксидантной системы пациентов с витилиго на основании определения системного маркера окислительного стресса 8-оксо-2-дезоксигуанозина.

Разработана комплексная постадийная схема лечения витилиго на основании изучения функционального состояния провоспалительных цитокинов, интерферонового статуса и свободнорадикальных процессов.

На основании анализа клинических, биохимических и иммунологических методов исследования разработаны и научно доказаны критерии и схемы рациональной дифференцированной терапии витилиго с применением отечественных иммуномодулятора неовира и антиоксиданта мексидола, а так же местных средств 1% крема пимекролимус и крема вилом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. С проблемой витилиго чаще всего обращаются пациенты в активном трудоспособном возрасте с преобладанием женщин. У подавляющего числа пациентов (71,2%) преобладала вульгарная форма витилиго, причиной возникновения заболевания 48% пациентов отметили психоэмоциональный стресс. Ни один пациент, не связывал витилиго с течением имеющейся у него сопутствующейся патологией. Так же у всех обследованных пациентов не было выявлено какой-либо выраженной сопутствующей патологии требующей немедленной терапии.

2. Основными звеньями в патогенезе витилиго являются изменения со стороны иммунной системы (повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, понижение продукции лейкоцитами ИФН-альфа и ИФН-гамма) и окислительно-восстановительных процессов в организме (снижение средних значений отношения 8-охо- р>0,05 говорили о тенденции к различию.

Под нашим наблюдением находилось 94 пациента с различными формами витилиго: 61 — женщина и 33 — мужчины в возрасте от 18 до 67 лет, находившихся на амбулаторном лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Из клинических форм заболевания (по локализационной классификации витилиго О.МовЬеге! а1, 1979) (рисунок 1) вульгарная форма: наблюдалась у 67 (71,2%) пациентов. Акрофациальная: у 10 (10,6%). Фокальная: у 10 (10,6%). Сегментарная: у 7 (7,6%) пациентов.

Рисунок 1. Клинические формы заболевания.

По течению патологического процесса больные было разделены на три группы (рисунок 2). Стабильное (стационарное) витилиго у 30 (31,9%) обследованных нами пациентов. Прогрессирующее витилиго у — 61 (65%) пациента. Нестабильный тип витилиго отмечался у 3 (3,1%) пациентов.

Рисунок 2. Варианты течения витилиго.

Средний возраст пациентов составил 29,3 ± 11,4 лет, у мужчин 34,5 + 8,6 года и у женщин 25,4 + 13,1 лет. Таким образом, все пациенты находились в активном трудоспособном возрасте с превалированием женщин.

Что касается давности заболевания, пациенты распределяются следующим образом: до 1 года — 4 (4,2%), от 1 года до 5 лет — 16 (17%), от 510 лет — 46 (48,9%) и с длительностью заболевания более 10 лет — 28 (29,9%) пациентов.

Сопутствующие соматические заболевания наблюдались у 47 (50%) пациентов. Наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией у наших пациентов являлись заболевания органов пищеварения (17 пациентов) и щитовидной железы (15 пациентов) (Таблица 1). При этом у одного и того же больного могло быть выявлено несколько заболеваний.

Наименование органов и систем Наименование нозологии Количество пациентов / (% в обследованной популяции больных в целом п= 94)

Болезни эндокринной системы Аутоиммунный тиреоидит 10(10,6%)

Диффузный токсический зоб 4 (4,2%)

Тиреоидит Хашимото 1 (1%)

Болезни органов пищеварения Хронический гастрит 6 (6,4%)

Хронический гастродуоденит 1 (1%)

Язвенная болезнь желудка 2 (2,1%)

двенадцатиперстной кишки 1 (1%)

Дискинезия же л чевы водящих

Хронический холицестит 3 (3,2%)

Болезни системы крови Железодефицитная анемия 7 (7,4%)

Болезни органов дыхания Хронический бронхит 2 (2,1%)

Болезни ЛОР-органов Хронический гайморит 1 (1%)

Хронический фарингит 2(2,1%)

Болезни моче выделитель ной системы Хронический пиелонефрит 1 (1%)

Гинекологические заболевания Хронический аднексит 2(2,1%)

Заболевания кожи Угревая болезнь 4 (4,2%)

Атонический дерматит 3 (3,2%)

Таблица 1. Сопутствующие соматические заболевания у больных витилиго.

Ранее обращались к врачам или лечились самостоятельно 23 (24,4%) больных. Лечение включало как различные биологически активные добавки и растительные препараты, так и применение ПУВА-терапии, УФВ-терапии и др. Наличие положительного эффекта в виде частичной репигментации отмечали 4 (4,2%) пациента получавших различные «световые» процедуры, но за недостатком времени или отсутствием дальнейшего эффекта они эти процедуры прекратили.

Основной целью терапии витилиго является прекращение прогрессирования заболевания и восстановление пигментации кожного покрова.

Существует множество различных методов терапии витилиго. Хочется обратить внимание, что все методики строго индивидуальны, имеют определенные показания и противопоказания.

В своем исследовании мы изучили эффективность применения иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии.

Исходя из анализа литературы и результатов собственных исследований, патогенетических механизмов витилиго мы разделили терапию больных витилиго на два этапа.

Целью первого этапа является стабилизация течения витилиго, т.е. прекращение прогрессирования процесса — распространения (увеличения) в размерах старых очагов депигментации и появления новых очагов. В качестве основного препарата для решения этой задачи мы использовали отечественный иммуномодулятор Неовир. Неовир — (натрия 10-метилен-карбоксилат-9-акридон) относится к группе синтетических иммуномодуляторов — индукторов интерферона. Значительно повышает эффективность гуморального ответа, устраняя дисбаланс в клеточном иммунитете и системе интерферона в целом.

Лечение неовиром было проведено 61 пациенту с прогрессирущим витилиго. У 54 пациентов была вульгарная форма, у 4 — акрофациальная, у 2 — фокальная и у 1 — сегментарная форма.

Неовир назначали в виде монотерапии курсом, составляющим 10 внутримышечных инъекций по 2 мл 12,5% раствора с 2 мл 0,5% раствора новокаина с интервалом 48 часов.

Второй этап нашего лечения заключался в назначении активной антиоксидантной терапии. В качестве основного препарата мы назначали отечественный синтетический антиоксидант мексидол. Мексидол — (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Является антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активность перикисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом.

Лечение мексидолом было проведено 80 пациентам со стабильным витилиго. У 63 пациентов была вульгарная форма, у 9 — акрофациальная, у 6 — фокальная и у 2 — сегментарная форма.

Возраст пациентов при терапии мексидолом ограничений практически не имеет. Побочных явлений при применении препарата практически не отмечается, однако следует осторожно применять препарат у пациентов с диабетической ретинопатией. Возможно появление индивидуальных побочных реакций диспептического и диспепсического характера, аллергических реакций.

Мексидол назначали в виде внутримышечных иньекций по 2 мл 5% раствора (100 мг) один раз в сутки (в первую половину дня), курс 10 дней.

В качестве местной терапии все пациенты получали 1% крем пимекролимус 2 раза в день в течение 3-6 месяцев. Механизм действия пимекролимуса связан с селективным ингибированием продукции и высвобождения цитокинов и медиаторов из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Он не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. Обладает противовоспалительной активностью, селективной в отношении кожи, в сочетании с низкой способностью вызывать системные иммунные ответы.

При невозможности использования пациентами пимекролимуса на все очаги, особенно при распространенных формах из-за его дороговизны дополнительно назначали крем «Вилом», содержащий антиоксидант карнозин.

Препарат применяли на очаги депигментации чистой кожи тонким слоем 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Кроме того, в весенне-летний период, особенно в солнечные дни, пациентам рекомендовали использовать фотозащитные средства.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Результаты исследования провосиалительных цитокииов у пациентов с витилиго.

В результате проведенных иммунологических исследований (таблица 2) мы не выявили каких-либо достоверных значений в уровне ИЛ-1 бета у пациентов с витилиго по сравнению со здоровыми донорами, а так же выраженных отличий при различных формах и стадиях заболевания.

Уровень содержания ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов с витилиго достоверно превышал аналогичные показатели в группе здоровых доноров (3,5+1,4 пг/мл, против 1,9+0,8 пг/мл, р ®