Токсоплазмоз у вич симптомы

Биология и медицина

Токсоплазмоз на фоне ослабленного иммунитета

Риск острого токсоплазмоза наиболее высок у ВИЧ-инфицированных и лиц, получающих иммуносупрессивную терапию по поводу гемобластозов . Эта предрасположенность может быть связана как с реактивацией латентной инфекции, так и с заражением при переливании крови и трансплантации органов. Считается, что у ВИЧ-инфицированных более 95% случаев токсоплазменного энцефалита обусловлены реактивацией латентной инфекции. При этом энцефалит, как правило, развивается при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 100 в мкл. Без лечения болезнь может быстро закончиться смертью, поэтому своевременная диагностика и лечение имеют очень важное значение.

Токсоплазмоз — одна из основных нейроинфекций у ВИЧ-инфицированных . Распространенность его зависит от географического положения местности, но тяжесть инфекции везде одинакова. ВИЧ-инфицированные, имеющие антитела к Toxoplasma gondii , подвержены высокому риску токсоплазменного энцефалита . В США латентным токсоплазмозом страдают 15-40% ВИЧ-инфицированных взрослых. Примерно у трети из них развивается токсоплазменный энцефалит .

Клинические проявления острого токсоплазмоза на фоне иммунодефицита в основном обусловлены поражением ЦНС. Головной мозг страдает более чем у половины больных; возможны энцефалопатия , менингоэнцефалит , объемные образования . При этом может наблюдаться как общемозговая , так и очаговая симптоматика . Отмечаются психические нарушения (у 75% больных), лихорадка (у 10-72%), эпилептические припадки (у 33%), головная боль (у 56%) и очаговые неврологические симптомы (у 60%), в том числе афазия , разнообразные двигательные нарушения , в том числе мозжечковые и экстрапирамидные, поражения черепных нервов , в частности выпадение полей зрения . Если заболевание начинается с общемозговых симптомов, очаговые присоединяются позднее. Клиническая картина обусловлена не только некрозом ткани мозга, вызываемым паразитами, но и вторичной патологией — васкулитом , отеком , кровоизлияниями . Начало может быть постепенным, с нарастанием симптоматики в течение нескольких недель, либо внезапным — в виде острой спутанности сознания с молниеносным развитием очаговых симптомов ( гемипареза , гемиплегии , выпадения полей зрения , парциальных эпилептических припадков ) и локальной головной боли .

Пострадать могут любые отделы головного мозга, но чаще всего это — ствол, базальные ядра, гипофиз и граница между корой и белым веществом. При поражении ствола мозга страдают черепные нервы, развиваются дисметрия и атаксия . При поражении базальных ядер возможны гидроцефалия , хореический гиперкинез , хореоатетоз . При токсоплазмозе обычно развивается энцефалит , а оболочки мозга страдают редко. Поэтому в СМЖ изменений может не быть. Встречаются небольшой цитоз и умеренное повышение концентрации белка, но не глюкозы.

Дифференциальный диагноз должен включать другие поражения ЦНС, встречающиеся при ВИЧ-инфекции , — герпетический энцефалит , криптококковый менингит , прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и первичную лимфому ЦНС . При поражении гипофиза возможны гипопитуитаризм и гипонатриемия , обусловленная синдромом гиперсекреции АДГ . СПИД-дементный синдром проявляется нарушениями когнитивных функций , нарушениями внимания и памяти .

В тех случаях, когда после лечения токсоплазменного энцефалита неврологические нарушения сохраняются, биопсия мозга зачастую не выявляет возбудителя.

Как свидетельствуют данные аутопсий, для токсоплазмоза характерно полиорганное поражение — независимо от того, страдает ли ЦНС. Вовлекаются легкие, ЖКТ, поджелудочная железа, кожа, глаза, сердце и печень. Иногда развивается токсоплазменная пневмония , которую легко принять за пневмоцистную . Она проявляется одышкой , лихорадкой , сухим кашлем и может быстро привести к острой дыхательной недостаточности с кровохарканьем , метаболическим ацидозом , артериальной гипотонией , а иногда — с ДВС-синдромом .

При гистологическом исследовании видны очаги некроза и инфильтраты, состоящие из разных клеток. Обнаружение возбудителя помогает поставить диагноз, однако токсоплазмы могут располагаться и в здоровых тканях. Поражение миокарда чаще всего протекает бессимптомно, но может сопровождаться тампонадой сердца и недостаточностью обоих желудочков.

Поражение глаз бывает и в отсутствие энцефалита. Токсоплазменный хориоретинит следует отличать от цитомегаловирусного , при котором ярко выражен геморрагический компонент. Токсоплазменный хориоретинит может быть предвестником энцефалита .

Предположительный диагноз токсоплазменного энцефалита у ВИЧ-инфицированных ставят на основании клинической картины, наличия антител к Toxoplasma gondii , данных КТ и МРТ. Предсказательная ценность этих критериев достигает 80%. Более чем у 97% ВИЧ-инфицированных с токсоплазмозом в сыворотке обнаруживают IgG-антитела к паразиту; напротив, IgM-антитела обычно отсутствуют. Антитела к Toxoplasma gondii можно найти в СМЖ.

Для исследования головного мозга используют КТ с двойной дозой контрастного вещества. При этом можно обнаружить один, чаще — несколько очагов пониженной плотности, окруженных кольцевидными тенями. Диаметр очагов достигает 2 см. При МРТ обычно обнаруживают множественные очаги; это более чувствительный метод и для оценки эффективности лечения. Одиночный очаг при МРТ в 4 раза чаще встречается при первичной лимфоме ЦНС , чем при токсоплазменном энцефалите . Для уточнения диагноза нередко прибегают к пробному лечению антипаразитарными средствами .

Согласно исследованиям, назначение пириметамина в сочетании с клиндамицином при подозрении на токсоплазменный энцефалит более в чем половине случаев приводит к объективному улучшению уже на 3-й сутки. На 7-е сутки улучшение наблюдается более чем в 90% случаев. Если же препараты неэффективны либо у больного — первичная лимфома ЦНС , на 7-е сутки его состояние ухудшается. В этом случае проводят биопсию головного мозга.

Стереотаксическая биопсия, проводимая под контролем КТ, позволяет снизить риск осложнений. Биопсия выявляет возбудителя в 50-75% случаев токсоплазменного энцефалита . Проведенные исследования показали, что применение ПЦР позволяет значительно повысить чувствительность метода.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему: Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики

Автореферат диссертации по медицине на тему Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики

На правах рукописи

ПЕРЕГУДОВА АЛЛА БОРИСОВНА

ТОКСОПЛАЗМОЗ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ

14.01.09 — инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

ЕРМАК Татьяна Ннкифоровна

— Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

ФБУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского» Роспотребнадзора, руководитель клинического отдела

ТОКМАЛАЕВ Анатолий Карпович — доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Российский университет Дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России.

Защита диссертации состоится «20» декабря 2013года в_часов на

заседании диссертационного совета ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: г. Москва, 111123, ул. Новогиреевская, За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_» ноября 2013г.

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: ГРАЧЕВА Нина Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

В последние годы достигнуты большие успехи в области лечения ВИЧ-инфекции. Однако в настоящее время в Российской Федерации наблюдается рост числа больных на поздних стадиях болезни с развитием оппортунистических/вторичных заболеваний [Покровский В.В., 2007; Ермак Т.Н., 2007, 2010; Рахманова Л.Г., 2008]. Токсоплазмоз — одно из ведущих оппортунистических заболеваний, он является основной причиной поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией. Летальные исходы при токсоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией на фоне глубокого иммунодефицита обусловлены тяжелым течением, частыми рецидивами, поздними диагностикой и лечением.

Раннее выявление церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции представляет большие трудности в связи с отсутствием патогномоничных клинических признаков болезни и малой информативностью результатов рутинных лабораторных методов исследования, отсутствием четких критериев диагностики.

Цель исследования состояла в выявлении клинических особенностей церебрального токсоплазмоза и оценке диагностического значения различных лабораторных маркеров и инструментальных методов для улучшения диагностики и лечения токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

1. Определить место токсоплазмоза в этиологической структуре оппортунистических заболеваний и поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Выявить особенности клинической картины и лабораторной диагностики церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

3. Оценить значение иммунологических, молекулярно-биологических методов и магнитно-резонансной томографии головного мозга в диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

4. Разработать клинико-лабораторные критерии ранней диагностики токсоплазмоза головного мозга.

Научная новизна работы

Впервые в России расшифрована этиологическая структура поражений ЦНС и определена частота церебрального токсоплазмоза среди вторичных заболеваний и поражений центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией, изучены его клинические особенности, определена диагностическая значимость различных методов лабораторного и инструментального подтверждения диагноза.

Показано, что церебральный токсоплазмоз — основная причина поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией, он является третьим по значимости среди оппортунистических заболеваний.

На большом клиническом материале изучены варианты клинического течения церебрального токсоплазмоза. У большинства больных имеет место постепенное начало болезни с нарастанием интоксикации и поражения нервной системы. У больных с острым началом болезни внезапно развиваются очаговые симптомы и мозговая кома. У половины больных токсоплазмоз сочетается с другими вторичными заболеваниями, а у 10% больных он протекает как генерализованный процесс.

Впервые в России при диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией определена диагностическая значимость иммунологических и молекулярно-биологических методов (определение титров антител IgG к T.gondii в сыворотке крови и ликворе, ДНК Т.gondii в ликворе), а также МРТ головного мозга. Разработаны клинико-лабораторные и инструментальные критерии реактивации токсоплазмоза головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость работы

Определены клинические критерии диагноза церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции, а также диагностическая чувствительность и специфичность различных лабораторных и инструментальных методов для подтверждения диагноза.

Показана необходимость применения МРТ головного мозга в сочетании с использованием иммунологических (высокие или средние титры специфических IgG в сыворотке крови и ликворе) и молекулярно-биологических методов (наличие ДНК T.gondii) для ранней диагностики токсоплазмоза.

На основе разработанного алгоритма диагностики токсоплазмоза врачами ИКБ №2 осуществляется своевременное обследование и лечение больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, в результате чего за последние годы (начиная с 2009г) сократилось число летальных исходов от церебрального токсоплазмоза на 35%.

Личный вклад соискателя состоит в том, что автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования; самостоятельно проводил оценку клинико-лабораторных и инструментальных показателей; у большинства пациентов автор был лечащим врачом. Автором проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в работе врачей ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ, территориальных центров ПБ СПИД и ИЗ, а также при проведении циклов последипломного образования врачей на базе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, 10 из них в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Апробация работы: Материалы работы доложены на IX Московской Ассамблее «Здоровье Столицы» в 2010г. Основные положения и материалы диссертации обсуждены на заседании апробационной комиссии ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора 19 сентября 2013г.

Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 147 источников, из них 28 отечественных и 119 иностранных. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 21 рисунком, 10 клиническими примерами.

Материалы и методы. Для определения места токсоплазмоза в этиологической структуре вторичных заболеваний и поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией мы изучили этиологическую структуру заболеваний у 8149 госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией в 20032011гг. в ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ (главный врач Мясников В.А.), среди которых 3343 (41%) пациентов находились на стадии вторичных проявлений 4В-5, а 760 (9,3%) имели поражение ЦНС, в том числе 247(3%) токсоплазменной этиологии. Также использовали данные официальной документации статистического учета Минздрава РФ (форма 61). Для решения задач клинико-лабораторного характера проводили клиническое, лабораторное и инструментальное обследование 442 больных ВИЧ-инфекцией с поражением центральной нервной системы. Основную исследуемую группу — 207 больных ВИЧ-инфекцией с токсоплазмозом головного мозга составили 145(70%) мужчин и 62 (30%) женщин, в возрасте 18-76 лет (ср. 32,7 + 1,7). Контрольную группу составили остальные 235 пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых были диагностированы поражения ЦНС другой этиологии.

Критериями включения больных в исследование были:

— наличие ВИЧ-инфекции, доказанной методом ИФА (ЭКОлаб Вироностика IV) с подтверждением в реакции иммунного блотинга (NEW LAV BLOT I);

— наличие поражения центральной нервной системы.

Для решения клинических задач использовали методы:

1. Динамическое клиническое и лабораторное наблюдение в соответствии со стандартами обследования пациентов с ВИЧ-инфекцией (Методические рекомендации Минздравсоцразвития РФ №7124-34 от 09.12.2006), результаты вскрытия умерших.

2. Молекулярно-биологические методы на основе ПЦР для определения наличия ДНК Т. gondii, М.tuberculosis, ЦМВ, ВЭБ, ВПГ, грибов рода Candida в СМЖ с использованием тест-систем «Ампли Сенс» производства ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии (зав.лаб. к.б.н. Шипулин Г.А.).

3. Для иммунологической диагностики токсоплазмоза определяли в СМЖ и сыворотке крови антитела классов IgM и IgG к Т. gondii методами РНИФ и ИФА (тест-системы Токсопластрип М, Токсопластрип G и Токсофлюоскрин производства ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф Гамалеи Минздрава России, завлабораторией к.б.н. Гончаров Д.Б.). Низкими титрами анти-T.gondii IgG (РНИФ и ИФА) считали 1:16 — 1:32 и 1:400 — 1:1600, средними — 1:64 — 1:128 и 1:3200 — 1:6400, высокими — 1:256 и выше и 1:12800 и выше соответственно.

4. Магнитно-резонансную томографию головного мозга проводили в отделении МРТ диагностики ГКБ №36 г. Москвы на низкопольном МР-томографе «Образ-1» с напряжением магнитного поля 0,12 Тесла.

Статистические методы. Статистическую обработку полученных данных осуществляли на персональном компьютере IBM PC Pentium с использованием программ Microsoft Office Word и Microsoft Office Exel для Windows XP Professional, версия 2007 г. Статистический анализ результатов проводился методом непараметрической статистики программы SPSS Statistics 17.0. Достоверность полученных результатов оценивалась по критерию Хи2 Пирсона. Различия считались достоверными при хи2 0,05.

Другие публикации:  Можно ли определить вич по моче

Результаты исследования и их обсуждение

За период наблюдения выросло количество не только госпитализиру-мых больных ВИЧ-инфекцией, но и больных, находящихся на поздних стадиях болезни. Количество больных имеющих патологию ЦНС увеличилось с 3,4% в 2003г. до 12,3 % в 2011г. от общего числа больных и с 13,5% до 27% от числа больных в стадии СПИДа соответственно (рис. 1).

Мы определили, что в структуре вторичных заболеваний токсоплазмоз занимает третье место (наряду с пневмоцистной пневмонией) после туберкулеза и ЦМВИ и составляет 7,4%.

Церебральный токсоплазмоз (ЦТ) является самой частой причиной патологии ЦНС: он диагностирован у 32,5% больных с поражением ЦНС (рис.2). Другие вторичные поражения ЦНС регистрировали реже: туберкулезный менингоэнцефалит (22,4%), грибковые энцефалиты (6%), вторичные гнойные менингиты (7,6%), злокачественные поражения ЦНС (3,7%), цитомегаловирусный энцефалит (1,6%) и др. (рис.2). В 19,7% случаев расшифровать этиологию заболевания ЦНС не удалось.

ш о5щсе число больных

т Больные в стадии «СПИД»

т Поражение L.HC

т церебральный токсоплазллоз

Рис.1 Рост числа больных с патологией центральной нервной системы среди госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией с 2003 по 2011 гг.

Рис. 2 Этиологическая структура поражения центральной нервной системы у госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией в 2003-2011гг.

Церебральный >ксопла’шо*; 32,50%

VT> ‘беркулезнып м/энцефашп. 22.40°о

М.’лщефаши и ■:>. Очшииые 11 •-,0°(> поражения ЦТ-H’s;

Данные анамнеза наших больных подтверждают, что в настоящее время вторичные поражения развиваются у больных, не знающих о своем инфицировании, или у пациентов, не обращающихся за медицинской помощью. Мы выявили, что значительное количество больных (27%) до госпитализации не знали о своем ВИЧ-статусе, а 41,1% имели длительный срок ВИЧ-инфекции (более 5 лет), однако регулярно посещали врачей только 5,7% пациентов.

Многие больные с церебральным токсоплазмозом были переведены из различных стационаров, куда первоначально их госпитализировали с диагнозами: «Сепсис», «Пневмония», «Нарушение мозгового кровообращения», «Очаговое поражение ЦНС», «Опухоль головного мозга», «Делирий», «Шизофрения», что говорит о трудности клинической диагностики токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией и разнообразии его клинических проявлений.

Анализируя клиническую картину болезни, мы выделили две группы больных в зависимости от начала развития заболевания: 1). Постепенное начало болезни отмечали у 163 больных (78,7 %); 2). Острое начало болезни (буквально «на фоне полного здоровья») — у 44 больных (21,3%).

Постепенное начало болезни характеризовалось длительным продромальным периодом — от 1 недели до 6 месяцев (в ср. 41 день), в течение которого у большинства больных нарастали симптомы интоксикации (повышение температуры тела до 38-40°С у 86,9% пациентов, выраженная общая слабость), очаговые симптомы, тонико-клонические судороги, психические расстройства, сонливость и пр. Время от начала заболевания до поступления в стационар при постепенном начале болезни часто составляло 2-4 недели (46%).

Острое начало болезни отмечено у 44 (21,3%) больных, что в два раза чаще, чем описано в единичных зарубежных наблюдениях (8..1ауа\уагс1епа, е1 а1., 2008). У половины (45,4%) этих больных была нормальная или субфебрильная температура тела, а у 54,6% она повышалась до Наиболее часто клиника у этих больных походила на развитие острого нарушения мозгового кровообращения; реже болезнь начиналась с тонико-клонических судорог, иногда они были единственным проявлением болезни; у ряда больных после острого появления неврологической симптоматики быстро развивался отек головного мозга. В течение первой недели болезни были госпитализированы только 65,9% больных с острым началом, а некоторые попали в больницу спустя 2-6 месяцев.

При госпитализации мозговая кома была у 29,5% больных с острым началом болезни и у 16,6% с постепенным. С этим связана разная частота летальных исходов (47,7 % и 30,1 % соответственно, Хи-кв.Пирсона <0,05). Таким образом, зная характер начала болезни, можно более достоверно прогнозировать исход заболевания.

Большинство источников указывает, что одним из важнейших начальных симптомов ЦТ является головная боль [Luft B.J., 1988; Hoffmann С., 2007; Murray H.W., Katlama С., 2003]. Однако по нашим наблюдениям этот важный признак наблюдался только у 52% больных. При этом головная боль не имела определенной локализации и носила умеренный характер в отличие от интенсивных нестерпимых болей, свойственных, например, криптококковому менингоэнцефалиту. Наиболее частыми неврологическими проявлениями были развитие гемипарезов (74,4%) и парезов лицевого нерва (58,9%), достоверной разницы их выявления при остром и постепенном начале не получено. У 70% больных с гемипарезами отмечалась дизартрия или афазия. Менингеальные знаки регистрировались у 20% больных. Обращали внимание заторможенность и патологическая сонливость (85% и 58% соответственно), которая у 2,4% больных была единственным проявлением поражения ЦНС. Слуховые и зрительные галлюцинации регистрировались редко (8,7%) с одинаковой частотой при остром и постепенном начале заболевания. Основные психоневрологические симптомы болезни представлены в таблице 1.

Таблица 1. Частота основных клинических симптомов ЦТ у больных ВИЧ-

инфекцией в зависимости от характера начала болезни

Клинические признаки Острое (п=44) Постепенное начало(п=163) Общее число (п=207)

Кол-во больных % Кол-во больных % Кол-во больных %

Гемипарез 34 77,3 120 73,6 154 74,4

Парез лицевого нерва 27 61,4 95 58,3 122 58,9

Менингеальные симптомы 9 20,5 29 17,8 38 18,4

Судороги 22 50 65 39,9 87 42

Головные боли 20 45,5 88 54 108 52,2

Головокружение 19 43,2 90 55,2 109 52,7

Заторможенность 37 84,1 139 85,3 176 85

Сонливость 22 50 98 60,1 120 58

Кратковременные потери сознания 11 25 36 22 47 22,7

Онемение конечностей 9 20,5 45 27,6 54 26,1

Парестезии 7 15,9 21 12,9 28 13,5

Гипертонус мышц 20 45,5 63 38,6 83 40,0

Афазия 14 31,8 50 30,7 64 30,9

Дизартрия 28 63,6 97 59,5 125 60,4

Слабость 39 88,6 155 95,1 194 93,7

Снижение памяти 36 81,8 136 83,4 172 83,1

Неадекватность поведения 15 34,1 45 27,6 60 29

Галлюцинации 4 9,1 14 8,6 18 8,7

Депрессия 5 11,4 28 17,2 33 15,9

Дезориентация 10 22,7 46 28,2 56 27,1

Снижение критики 38 86,4 131 80,4 169 81,6

Тошнота, рвота 5 11,4 34 20,9 39 18,8

Снижение веса 19 43,2 107 65,6 126 60,9

Неконтролируемое мочеиспускание 16 36,4 44 27 60 29

Сознание ясное 30 68,2 135 82,8 165 79,7

Сопор И 25 41 25,2 52 25,1

Кома 13 29,5 27 16,6 40 19,3

У 19 (9,2%) больных токсоплазмоз протекал в виде генерализованного процесса, в результате которого умерли 84% пациентов. Поражение головного мозга сочеталось со специфическими пневмонией (4,8%), миокардитом (4,8%), хориоретинитом (3,4%), поражением печени (1,9%). У 4-х больных наблюдалось поражение сразу нескольких органов. Наши данные согласуются с результатами других авторов [Губарева Е.В. и соавт. 2013; Mastroianni А, 1996]. У умерших больных с токсоплазмозом поражение различных органов выявлено в 22,9% случаев.

Мы выявили сочетание токсоплазмоза с другими вторичными заболеваниями в 54% случаях. Так, у 45% больных диагностировали ЦМВИ (из них манифестная ЦМВИ у 66%); у 10,6% — туберкулез, у 25,6% — кандидоз пищевода, у 2,4% — пневмоцистную пневмонию; саркому Капоши — у 1,9%. У одного больного церебральный токсоплазмоз сочетался с криптококковым менингоэнцефалитом. У 31% больных к заболеванию присоединилась

бактериальная пневмония, а у 3,9% пациентов диагностирован бактериальный сепсис. У 9,2% больных наблюдалось сочетание церебрального токсоплазмоза с двумя и более вторичными заболеваниями одновременно.

У большинства больных токсоплазмозом (66,2%) при госпитализации число СБ4-лимфоцитов было менее 50 в мкл. Но у ряда пациентов отмечены более высокие цифры, а у 7% — более 200 кл/мкл. Причина развития ЦТ у больного ВИЧ-инфекцией с количеством С04-лимфоцитов более 200 в мкл не вполне понятна, вероятно, это связано с функциональной неполноценностью СЭ4 клеток, либо со степенью вирулентности штамма возбудителя. Подобные результаты получены и другими исследователями [Вовв! Р.,е1 а1., 1998; Иванова Л.П. и соавт., 2013]. Мы выявили связь между показателями иммунного статуса при поступлении и исходом заболевания. При значениях СЭ4 менее 50 кл/мкл статистически достоверно (Хи-квадрат Пирсона < 0,05) увеличение смертельного исхода по сравнению с больными с более высоким числом С04 лимфоцитов - 38,8% и 19,4% соответственно.

В спинномозговой жидкости у 13,1% патологических изменений выявлено не было. У 26,8% пациентов с нормальным цитозом был повышен белок до 1,0 г/л., а у 15% — выше 1,0 г/л. Только у 41,5% больных был и патологический цитоз (до 250, в среднем 20 кл/мкл) и увеличение белка в ликворе, поэтому несмотря на отсутствие изменений в ликворе, при наличии клинических признаков болезни исключить диагноз энцефалита невозможно.

При анализе картины МРТ головного мозга при поступлении выявлены множественные очаги повышенного МР-сигнала в 76,1%. Значительно реже (21,2%) эти очаги были единичными; крайне редко (2,7%) выявляли диффузное поражение мозга, а у двух больных изменений не выявлено. Очаги наиболее часто (71,7%) располагались билатерально, их контуры были четкими (40,7%) или нечеткими (59,3%) с перифокальным отеком (69%). Эти очаги часто накапливали контраст по периферии по типу «мишеней». Наиболее часто очаги локализовались в лобных (70,8%) и теменных (61,1%) долях. Поражались также и другие отделы мозга. У 44,2% больных, кроме белого вещества, были затронуты и подкорковые ядра. Перивентрикулярно очаги располагались у 24,8% больных. Оба полушария поражались чаще при постепенном начале болезни (75,3%), при остром — в 55%. При остром начале у 30% больных имелся только один очаг поражения, а при постепенном — у 19%. Отек вокруг очагов в 80% случаев был при остром начале, при постепенном — в 66,7%. Мы считаем, что с этим связана большая частота

летальных исходов при остром начале болезни (47,7%) в отличие от 30,1% при постепенном.

При проведении МРТ на фоне лечения у 86,5% больных наблюдалось уменьшение количества и размеров очагов, а также зоны отека. Однако полное рассасывание очагов произошло только у 6,8% пациентов, а у 6,7% больных изменения на МРТ остались прежними. Магнитно-резонансная томография головного мозга является не только важным методом подтверждения диагноза, но и позволяет контролировать процесс лечения, а характеристика очагов может служить прогностическим фактором.

Мы обследовали больных основной и контрольной групп на наличие AT к Т.gondii классов IgG и IgM в крови методами РНИФ и ИФА (таб.2). Специфические антитела класса IgG к Т. gondii были выявлены в сыворотке крови больных токсоплазмозом в 91,7% (РНИФ) и в 95% (ИФА) случаях. У больных с иной этиологией поражения ЦНС эти антитела выявлены только в 26,8% (РНИФ) и 29,4% (ИФА), что соответствует частоте выявления этих AT в общей популяции. При этом у больных токсоплазмозом антитела класса IgG в высокой и средней концентрациях были обнаружены в 74,6 % случаях (РНИФ) и в 73,5% — ИФА; при отсутствии токсоплазмоза — только у 8,1% и 5,5% больных, соответственно.

Таблица 2. Результаты определения специфических AT IgG к Т.gondii в крови больных ВИЧ-инфекцией методами РНИФ и ИФА

Титр АТ класса в крови Больные с ЦТ (п= 181) Больные без ЦТ (п=235) Титр АТ класса ^О в крови Больные с ЦТ (п=181) Больные без ЦТ (п=235)

Отрицатель ные 15 (8,3)% 172 (73,2%) Отрицатель ные 9 (5%) 166(70,6%)

Низкий титр 1:16-1:32 31 (17,1%) 44(18,7%) Низкий титр 1:400-1:1600 39 (21,5%) 56 (23,8%)

Средний титр 1:64-1:128 62 (34,3%) 18(7,7%) Средний титр 1:3200- 1:6400 66 (36,5%) 12(5,2%)

Высокий титр 1:256 и выше 73 (40,3%) 1 (0,4%) Высокий титр 1:12800 и выше 67 (37%) 1 (0,4%)

Всего 166 (91,7%) 63 (26,8%) Всего 172 (95%) 69 (29,4%)

Только у 8,3% (РНИФ) и 5% (ИФА) больных токсоплазмозом специфических антител не было выявлено, поэтому их отсутствие

свидетельствует о малой вероятности заболевания, но не полностью

исключает его. Как и большинство исследователей [Antinori А., 2004, Collazos J., 2003, Sadler М., 1998 и др.], мы считаем неправомочным отказ от начала этиотропного лечения при отрицательном результате обследования при наличии других маркеров реактивации инфекции.

Клиническая чувствительность наличия специфических антител класса IgG в сыворотке крови (таб.3) без учета титров составила 91,7% (РНИФ) и 95% (ИФА), а клиническая специфичность — 73,1% (РНИФ) и 70,6% (ИФА). Учитывая общую зараженность населения токсоплазмами в московском регионе выше 30%, нельзя использовать выявление специфических AT класса IgG в сыворотке крови больных для диагностики токсоплазмоза без учета уровня антител.

Таблица 3. Сравнение клинической чувствительности и специфичности иммунологических методов диагностики токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией методами РНИФ и ИФА

Титр AT класса IgG к Т. gondii в крови Клиническая чувствитель ность Клиническая специфич ность Титр AT класса IgG к Т. gondii в крови Клиническая чувствитель ность Клиническая специфич ность

Без учета титров (более 1:16) 91,7% 73,1% Без учета титров (более 1:400) 95% 70,6%

1:64 и выше 74,6% 91,9% 1:3200 и выше 73,4% 94,4%

1:256 и выше 40,3% 99,6% 1:1280 и выше 37% 99,6%

Клиническая чувствительность средних и выше (1:64 и выше и 1:3200 и выше) титров антител класса IgG в сыворотке крови составила 74% (РНИФ) и 73,4% (ИФА), а клиническая специфичность — 91,9% (РНИФ) и 94,4% (ИФА). Именно выявление этих титров AT в сыворотке крови можно рекомендовать для диагностики токсоплазмоза головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией. Выявление высоких титров антител класса IgG к Т. gondii в сыворотке крови практически всегда (99,6%) подтверждает диагноз у больных ВИЧ-инфекцией.

Другие публикации:  Опоясывающий лишай как долго

Специфические антитела класса IgM в сыворотке крови выявлялись крайне редко как при остром, так и при постепенном начале заболевания. Клиническая чувствительность этого маркера оказалась очень низкой — 3,3%, хотя специфичность была 100%.

Специфические IgG антитела в спинномозговой жидкости (СМЖ) больных ЦТ выявили только у 41/23,7% (РНИФ) и 43/24,9% (ИФА) больных. Специфические антитела класса IgM не были обнаружены в СМЖ ни в одном случае. При исследовании ликвора пациентов контрольной группы специфические AT классов IgG и IgM также ни у кого не обнаружили. Однако, хотя клиническая чувствительность выявления специфических AT класса IgG в ликворе низкая — 23,7% (РНИФ) и 24,9% (ИФА), клиническая специфичность этих методов равна 100%. В связи с этим исследование ликвора на наличие AT класса IgG к Т. gondii необходимо рекомендовать использовать в комплексе с другими методами для диагностики токсоплазмоза, т.к. выявление этих AT в ликворе подтверждает диагноз ЦТ в 100% случаев. В то же время их отсутствие в СМЖ не исключает диагноза.

Частота выявления ДНК T.gondii в СМЖ у больных токсоплазмозом составила 35,8%. У больных с иной этиологией поражения ДНК T.gondii в ликворе обнаружена не была. Таким образом, клиническая чувствительность обнаружения ДНК T.gondii в ликворе равна 35,8%, а клиническая специфичность — 100%. Учитывая полученные данные, можно говорить об очень высокой специфичности данного теста, т.е. положительный результат (обнаружение ДНК T.gondii в ликворе) позволяет с абсолютной достоверностью ставить диагноз ЦТ у больных ВИЧ-инфекцией вне зависимости от результатов иных методов обследования. В то же время только у каждого третьего больного с токсоплазмозом определяется ДНК T.gondii в ликворе. Соответственно, отрицательный результат обследования ПЦР ликвора не исключает наличия токсоплазмоза у больного ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС и требует дополнительного обследования. Наши данные совпадают с результатами иностранных авторов, которые получили различную чувствительность (12-70%), но всегда высокую специфичность (около 100%) этого метода [Dupon М., 1995, Eggers С., 1995, Fabio A. Colombo, 2005].

Мы выявили связь между наличием генетического материала токсоплазмы в СМЖ и исходом заболевания. Среди больных с наличием ДНК T.gondii в ликворе умерли 41,9%, тогда как среди не имеющих ДНК T.gondii в ликворе — 25,2% (Хи-квадрат Пирсона менее 0,05).

Таким образом, выявление ДНК T.gondii в ликворе имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

В 66,2% случаев ЦТ закончился выздоровлением, умерли 33,8% больных. У 97 (71%) выживших больных был изучен катамнез: у 37 (38%)

выживших больных развились рецидивы болезни (ранние — до 6 месяцев после перенесенного ЦТ, поздние — от 6 месяцев до нескольких лет), в результате которых погибли 14 (37,8%) больных. Рецидивы чаще развивались в отсутствие поддерживающей терапии при низком содержании С04-ютеток — менее 50 в мкл. Однако у 7 больных число С04-клеток было выше 200, а у 3 — выше 400 кл/мкл. Подобные случаи описаны [Stout, 2002; Ghosn, 2003]. Частота выявления различных неврологических симптомов при рецидиве болезни не отличалась от проявлений при первом эпизоде церебрального ЦТ. Не связанные с прогрессированием токсоплазмоза летальные исходы были у 11 пациентов в течение 0,5-5 лет после выписки. В настоящее время (2013 г.) известна судьба 72 пациентов — они живы, состоят на диспансерном учете и получают APT. Таким образом, 75% выживаемость составила 3,5 года (рассчитано по методу Каплана-Мейера) (рис.3).

Выживаемость больных ВИЧ-инфекцией после перенесенного церебрального токсоплазмоза о умерли + живы

«%00 О 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

Время жизни ( в днях)

Рис.3. Выживаемость больных ВИЧ-инфекцией после перенесенного церебрального токсоплазмоза (кривая Каплана-Мейера).

На основании анализа полученных результатов исследования мы разработали алгоритм постановки диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией с наличием неврологических симптомов (рис.4).

Благодаря использованию его в практике ГКУЗ ИКБ №2 г.Москвы, начиная с 2009г., число летальных исходов от ЦТ уменьшилось на 35%.

Наличие очаговой неврологической симптоматики и лихорадочной реакции на фоне СЕ)4-лимфоцитов менее 200 в

Незамедлительно начать лечение ЦТ ех цдуапЦЬив

Рис.4 Алгоритм подтверждения диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС.

1. Церебральный токсоплазмоз диагностирован у 32,5% больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, он является одним из основных вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Для ЦТ у больных ВИЧ-инфекцией характерно постепенное начало заболевания (80%) с нарастанием интоксикации и неврологической симптоматики, наличие гемипареза, пареза лицевого нерва, дизартрии, выраженной заторможенности, сонливости, головной боли (50%), судорожного синдрома, реже — психических нарушений.

3. Острое начало болезни характеризуется быстрым нарастанием неврологической симптоматики с развитием мозговой комы, односторонними очагами при МРТ, более частыми летальными исходами.

4. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией в 9,7% имеет генерализованный характер с поражением других органов. У 54% больных церебральный токсоплазмоз сочетается с другими вторичными поражениями.

5. Наиболее характерными для церебрального токсоплазмоза изменениями в головном мозге у больных ВИЧ-инфекцией по данным МРТ являются наличие множественных билатеральных очагов с перифокальным отеком, накапливающих контраст по периферии.

6. Средние и высокие титры IgG к T.gondii в сыворотке крови имеют важное диагностическое значение у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС. Обнаружение специфических IgG в спинномозговой жидкости подтверждает диагноз церебрального токсоплазмоза.

7. Обнаружение ДНК T.gondii в спинномозговой жидкости у больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС подтверждает диагноз церебрального токсоплазмоза в 100% случаев (клиническая специфичность 100%), отсутствие ДНК T.gondii в ликворе не исключает наличия токсоплазмоза (клиническая чувствительность 35%).

Для подтверждения клинического диагноза церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется:

1. У всех больных с наличием неврологической симптоматики необходимо в первую очередь исключить церебральный токсоплазмоз и незамедлительно начать этиотропную терапию (ex juvantibus) до получения результатов обследования.

2. Проведение МРТ головного мозга. Выявление множественных очагов округлой или неправильной формы, накапливающих контраст по периферии, и наличие перифокального отека дают основание в первую очередь заподозрить церебральный токсоплазмоз. Проведение МРТ рекомендуется в динамике для контроля эффективности лечения; кроме этого уменьшение количества и размеров очагов свидетельствует о правильно поставленном диагнозе.

3. Исследование сыворотки крови на наличие и титры антител к T.gondii класса Ig G. Высокие и средние титры специфических AT класса Ig G подтверждают диагноз токсоплазмоза*.

4. Исследование СМЖ с помощью ПЦР для обнаружения ДНК T.gondii. Выявление ДНК T.gondii в • ликворе позволяет со 100% уверенностью поставить диагноз церебрального токсоплазмоза.

* РНИФ и ИФА при определении серологических маркеров токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией имеют сходные клинические чувствительность и специфичность. Титры 1:256, 1:12800 и выше считаются высокими, 1:64-1:128, 1:3200-1:6400-средними.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шахгильдян В.И. Клиническое значение обнаружения методом ПЦР ДНК Mycobacterium tuberculosis, Cytomegalovirus, Toxoplasma gondii, Candida albicans, Herpes simplex virus 1,2 types в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и биоптатах бронхов у ВИЧ-инфицированных больных с поражением легких / В.И. Шахгильдян, Н.Г. Литвинова, С.В. Морозова, JI.E. Павлова, А.Б. Перегудова // Эпидемиология и инфекционные болезии,-2006,- №6.-С.50-54

2. Гончаров Д.Б. Серологическая диагностика токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных / Д.Б. Гончаров, А.Б. Перегудова, И.В. Лукаш // Российская научно-практическая конференция кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова. Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. — СПб. — 2006. — С.79

3. Ермак Т.Н. Новые тенденции в структуре оппортунистических поражений у больных ВИЧ-инфекцией / Т.Н. Ермак, Э.Р.Самитова, А.В. Кравченко, Б.М. Груздев, А.Б. Перегудова // Сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов 25-27 октября 2006. — Н. Новгород, 2006.-С.35

4. Губарева Е.В. Изучение свойств штамма Toxoplasma gondii от ВИЧ-инфицированных для определения особенностей профилактики токсоплазмоза при иммунодефицитах / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, А.Б. Перегудова // Сб. матер. Юбилейной научно-практ. конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней КГМУ. — Казань. -2007.-С.42

5. Перегудова А.Б. Церебральный токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией / А.Б. Перегудова, В.И. Шахгильдян, Д.Б. Гончаров // Терапевтический архив.-2007.- Том 79. -№11.-С.36-39

6. Шахгильдян В.И. Спектр, особенности клинического течения, диагностика оппортунистических и сопутствующих заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных инфекционного стационара г.Москвы / В.И. Шахгильдян, Т.Е. Васильева, А.Б. Перегудова, Б.М. Груздев // Терапевтический архив.-2008.-Том 80.-С.10-17

7. Губарева Е.В. Особенности и перспективы развития диагностики токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, Н.В. Кобец, А.Б. Перегудова, И.В. Лукаш // Труды VI Межд. Научно-практ. конф. «Паразитарные болезни человека, животных и растений». — Витебск. — 2008. -С.32-35

8. Губарева E.B. Особенности эпидемиологии токсоплазмоза в группах высокого риска / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, А.Б. Перегудова // V конф. Молодых учёных России с межд. участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» M., ММА им. Сеченова. — 2008. — С.120-121.

9. Гончаров Д.Б. Изучение персистенции низковирулентного штамма Toxoplasma gondii на модели in vivo / Д.Б. Гончаров, Е.В. Губарева, И.М. Тишкевич, Н.В. Кобец, Ю.Г. Пархоменко, Т.Г. Боровая, Б.И. Маракуша, Н.В. Шевлягина, А.Б. Перегудова // ЖМЭИ. — 2009. — Т.4. — С.107-110

10. Перегудова А.Б. Структура поражения Центральной нервной системы у больных Вич-инфекцией специализированного отделения инфекционной больницы / А.Б. Перегудова, В.И. Шахгильдян, О.О. Цветкова, Т.Н. Ермак // Терапевтический архив. — 2010. — Том 82. — С.22-27

11. Шахгильдян В.И. Структура, диагностические критерии заболеваний ЦНС у стационарных больных ВИЧ-инфекцией / В.И. Шахгильдян, А.Б. Перегудова, Т.Н. Ермак, О.Ю. Шипулина, Д.Б. Гончаров // Материалы 2 Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням 29-31 марта 2010. — 2010. — С.367

12. Губарева Е.В. Разработка подходов к созданию системы диагностики и профилактики токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, Н.В. Кобец, Т.И. Долгих, H.A. Магда, А:Б. Перегудова, Ю.Г. Пархоменко, О.А.Тишкевич // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2010. — №4. — С.60-65

13. Губарева Е.В. Эпидемиология’ и диагностика токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, А.Б. Перегудова // Интернациональный симпозиум Parasites of the holarctic region. Россия, Петрозаводск. — 2010. — C.79-81

14. Губарева Е.В. ВИЧ-инфекция и токсоплазмоз: Персистенция возбудителя и иммунный ответ / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, Б.И. Маракуша, Н.В. Шевлягина, Н.В. Кобец, O.A. Тишкевич, А.Б. Перегудова // VII Международная научно-практическая конференция. Республика Беларусь. «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики. Лечения и профилактики протозоозов, гельминтозов и арахноэнтомозов человека, животных и растений». — 2010. — С.35-38

15. Ермак Т.Н. Диагностическая значимость лабораторных маркеров при токсоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией / Т.Н. Ермак, А.Б. Перегудова // Инфекционные болезни. — 2012. — приложение 1 (материалы 1 Ежегодного

Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М.,28-31 марта 2012г). — С.133-134

16. Перегудова А.Б. Церебральный токсоплазмоз в структуре поражения Центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией / А.Б. Перегудова, Т.Н. Ермак, В.И. Шахгильдян, О.Ю. Шипулина, Д.Б. Гончаров // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. — 2013. — №1 — С.26-30

17. Губарева Е.В. Использование иммунологических и молекулярно-биологических методов для диагностики церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции / Е.В. Губарева, Д.Б. Гончаров, Э.А. Домонова, О.Ю. Сильвейстрова, А.Б. Перегудова, O.A. Тишкевич, Е.С. Иевлева, Н.В. Кобец, О.Ю. Шипулина // Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 2013 -№1. — С.7-12.

18. Ермак Т.Н. Церебральный токсоплазмоз в структуре вторичных поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации. Клинико-диагностические особенности / Т.Н. Ермак, А.Б. Перегудова, В.И. Шахгильдян, Д.Б. Гончаров // Медицинская паразитология и паразитарные болезни — 2013 — №1. — С.3-7.

19. Перегудова А.Б. Локализация очагов токсоплазмоза и его сочетание с другими вторичными поражениями у больных ВИЧ-инфекцией / А.Б. Перегудова, Т.Н. Ермак // Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (М., 25-27 марта 2013) Инфекционные болезнн. — 2013. — Том 11. — приложение №1. — С.310

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

APT — антиретровирусная терапия AT — антитела

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА — иммуноферментный анализ

РНИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

МРТ — магнитно-резонансная томография

н/э — неясной этиологии

ПЦР — полимеразная цепная реакция

CD4 — субпопуляция Т-лимфоцитов хелперов

СМЖ — спинномозговая жидкость

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция ЦТ — церебральный токсоплазмоз ЦНС — центральная нервная система Ig М — иммуноглобулины класса М Ig G — иммуноглобулины класса G

Подписано в печать 14.11.2013г.

У сл.пл. — 1.0 Заказ № 17701 Тираж: 100 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Перегудова, Алла Борисовна

ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ» РОСПОТРЕБНАДЗОРА

На правах рукописи

ПЕРЕГУДОВА АЛЛА БОРИСОВНА Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики

14.01.09 — инфекционные болезни Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель д.м.н. Ермак Татьяна Никифоровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

APT — антиретровирусная терапия AT — антитела

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА — иммуноферментный анализ

РНИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

МРТ — магнитно-резонансная томография

н/э — неясной этиологии

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПАВ — психоактивные вещества

Другие публикации:  Как продлить жизнь вич инфицированному

ПП — пневмоцистная пневмония

ПМЛ — Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

CD4 — субпопуляция Т-лимфоцитов хелперов

СВИС — синдром восстановления иммунной системы

СК — саркома Капоши

СМЖ — спинномозговая жидкость

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

ЦТ — церебральный токсоплазмоз

ЦНС — центральная нервная система

ХГВ — хронический вирусный гепатит В

ХГС — хронический вирусный гепатит С

IgM — иммуноглобулины класса М

IgG — иммуноглобулины класса G

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения. 9

1.2. Распространенность церебрального токсоплазмоза среди больных ВИЧ-инфекцией . 11

1.3. Современные представления о патогенезе церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. 13

1.4. Клиническая картина токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. 16

1.5. Диагностика токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. 22

1.6. Лечение токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. 26

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования. 30

2.1.1. Общая характеристика пациентов. 30

2.2. Методы обследования больных. 34

2.2.1. Общеклинические методы исследования. 34

2.2.2. Специальные и инструментальные методы. 35

2.2.3. Статистические методы. 36

2.3. Лечение больных. 37

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Структура поражения ЦНС у госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией. Место токсоплазмоза в структуре вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией. 39

3.2. Общая клиническая характеристика больных. 44

3.2.1. Анализ клинического течения болезни. 45

3.2.2. Сочетанное поражение Т.gondii головного мозга и других органов. 54

3.2.3. Сочетание токсоплазмоза с другими вторичными заболеваниями. 58

3.2.4. Рецидивы токсоплазмоза. 61

3.3. Результаты рутинных лабораторных методов исследования

3.3.1. Результаты клинического и биохимического исследования крови и мочи. 66

3.3.2. Исследование спинномозговой жидкости. 68

3.4. Результаты специальных методов исследования

3.4.2. Результаты определения количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР. 72

3.5. Результаты магниторезонансной томографии головного мозга. 73

3.6. Иммунологические методы диагностики

3.6.1. Результаты иммунологического исследования крови на наличие AT к Т. gondii. 81

3.6.2. Результаты иммунологического исследования спинномозговой жидкости на наличие AT к Т.gondii. 84

3.7. Результаты поиска генетических маркеров Т.gondii в спинномозговой жидкости и крови (ПЦР). 88

3.9. Исходы болезни. 92

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 118

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 119

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Федеральная служба государственной статистики свидетельствует, что все больше больных умирает от ВИЧ-инфекции [Скачкова Е.И, Новожилов

A.В.,2008]. Хотя среди причин смерти превалируют не связанные с ВИЧ-инфекцией, число умерших непосредственно вследствие ВИЧ-инфекции, т.е. в результате развития вторичных заболеваний у больных в поздние сроки болезни (стадии 4В и 5), также растет: в 2005 г. на поздних стадиях болезни умерли 20,4% больных от числа всех умерших, а в 2011 — 30,2% [22].

Сегодня вторичные заболевания в подавляющем большинстве случаев диагностируют у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не состоят на диспансерном наблюдении, и, соответственно, не получают анти-ретровирусной терапии (APT). В Российской Федерации, несмотря на увеличение количества состоящих на диспансерном учете и получающих APT пациентов, наблюдается рост числа больных на поздних стадиях болезни, а также рост летальных исходов, связанных с развитием оппортунистических заболеваний и поздним началом специализированной медицинской помощи таким больным [Покровский В.В., 2003; Ермак Т.Н., 2007, 2010; Жолобов

B.Е., 2008; Кочетков Н.М., 2008; Рахманова А.Г., 2008].

Токсоплазмоз в последние годы входит в число ведущих оппортунистических заболеваний и является основной причиной поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией. По данным зарубежных исследователей, токсоплазмоз головного мозга диагностируют у 3 — 10% больных ВИЧ-инфекцией, а при снижении количества CD4-лимфоцитов в крови менее 100 кл/мкл частота заболевания увеличивается до 20 — 35% [ChirgwinK., 2002;DannemannB., 1992;DerouinF., 1996;DuvalX., 2004]. Летальные исходы при токсоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией обусловлены тяжелым течением, частыми рецидивами, поздней диагностикой и глубоким иммунодефицитом.

Раннее выявление церебрального токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции представляет большие трудности в связи с отсутствием патогномоничных клинических признаков и малой информативностью результатов рутинных лабораторных методов исследования. До сих пор отсутствуют четкие клини-ко-лабораторные критерии диагностики этого заболевания у больных ВИЧ-инфекцией.

Выявление клинических особенностей церебрального токсоплазмоза и оценка диагностического значения различных лабораторных маркеров и инструментальных методов для улучшения диагностики и лечения токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией. Задачи исследования

1. Определить место токсоплазмоза в этиологической структуре оппортунистических заболеваний и поражений ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Выявить особенности клинической картины и лабораторной диагностики церебрального токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

3. Оценить значение иммунологических, молекулярно-биологических методов и магнитно-резонансной томографии головного мозга в диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией.

4. Разработать клинико-лабораторные критерии ранней диагностики токсоплазмоза головного мозга.

Впервые в России расшифрована этиологическая структура поражений ЦНС и определена частота церебрального токсоплазмоза среди вторичных заболеваний и поражений центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией, изучены его клинические особенности, определена диагностическая значимость различных методов лабораторного и инструментального подтверждения диагноза.

Показано, что церебральный токсоплазмоз — основная причина поражения ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией, он является третьим по значимости среди оппортунистических заболеваний.

На большом клиническом материале изучены варианты клинического течения церебрального токсоплазмоза. У большинства больных имеет место постепенное начало болезни с нарастанием интоксикации и поражения нервной системы. У больных с острым началом болезни внезапно развиваются очаговые симптомы и мозговая кома. У половины больных токсоплазмоз сочетается с другими вторичными заболеваниями, а у 10% больных он протекает как генерализованный процесс.

Впервые в России при диагностике токсоплазмоза у больных ВИЧ-инфекцией определена диагностическая значимость иммунологических и молекулярно-биологических методов (определение титров антител IgG к Т.gondii в сыворотке крови и ликворе, ДНК Т.gondii в ликворе), а также МРТ головного мозга.Разработаны клинико-лабораторные и инструментальные критерии реактивации токсоплазмоза головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость работы.

Определены клинические критерии диагноза церебрального токсо-плазмоза при ВИЧ-инфекции, а также диагностическая чувствительность и специфичность различных лабораторных и инструментальных методов для подтверждения диагноза.

Показана необходимость применения МРТ головного мозга в сочетании с использованием иммунологических (высокие или средние титры специфических IgG в сыворотке крови и ликворе) и молекулярно-биологических методов (наличие ДНК Т.gondii) для ранней диагностики токсоплазмоза.

На основе разработанного алгоритма диагностики токсоплазмоза врачами ИКБ №2 осуществляется своевременноеобследование и лечение больных ВИЧ-инфекцией с поражением ЦНС, в результате чего за последние годы (начиная с 2009г) сократилось число летальных исходов от церебрального токсоплазмоза на 35%.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в работе врачей ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ, территориальных центров ПБ СПИД и ИЗ, а также при проведении циклов последипломного образования на базе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения

Токсоплазмоз относится к паразитарным болезням, широко распространённым в мире. Известно, что токсоплазмами инфицировано около 1,5 млрд. человек [21]. Показатели зараженности населения в различных регионах России колеблются от 15 до 30%, а частота врождённого токсоплазмоза среди новорожденных составляет в среднем 3-8 детей на 1000 рождений [26]. Вероятность клинически выраженного заболевания резко возрастает при развитии состояния иммунодефицита, поэтому токсоплазмоз относится к оппортунистическим пара-зитозам.

Актуальность проблемы токсоплазмоза обусловлена следующими основными факторами [3]:

1. Очень широкой распространенностью инвазии (до 1,5 млрд человек в мире, в России — до 50 млн)[21].

2. Тесной связью между формами проявления инфекционного процесса и состоянием иммунной системы человека, что при определенных условиях приводит к развитию инвалидизирующих форм болезни или летальному исходу. Так, у большинства здоровых инвазированных лиц не наблюдается каких-либо значимых проявлений, но у больных ВИЧ-инфекцией токсоплазмоз является основной причиной поражений нервной системы.

3. Число методов подтверждения связи наличия в организме человека токсоплазм и имеющимися клиническими проявлениями ограничено. Имеется более 20 методов выявления специфических лабораторных маркеров инфекции, но ни один из них не удовлетворяет полностью требованиям практической медицины.

4. Добиться санации организма от Т.gondii с помощью известных методов терапии невозможно, т.к. лекарственные средства не действуют на цисты — основную форму существования токсоплазм в организме человека.

Интересные сведения о токсоплазмозе получены в Калифорнийском университете (Санта-Барбара) Кевином Лафферти[88]. Он считает, что микромир управляет людьми, как марионетками. В частности, токсоплазма действует на нервную систему преимущественно на участках, которые отвечают за оборонительное и сексуальное поведение животных. Она снижает защитные инстинкты и увеличивает активность нейронов, которые вовлечены в сексуальное возбуждение. Правда, инфицированные люди в отличие от животных испытывают не сексуальное возбуждение, а хроническое чувство вины, беспокойство и неуверенность. По мнению этого ученого, токсоплазма помогла даже сформировать особенности человеческой культуры в разных странах. Изучив большой материал по проблеме токсоплазмоза из тридцати девяти стран, он показал, что чем выше уровень зараженности людей токсо-плазмой, тем выше в этих странах уровень невротических реакций, чувства беспокойства и негативных эмоций. Это объясняется характером иммунного ответа на токсоплазму в головном мозге. Вследствие этого растет уровень дофамина, который влияет на лимбическую систему (ответственную за эмоциональную сферу). У человека избыток дофамина (в этом случае его действие схоже с амфетамином) приводит к психозам и шизофрении. Обсуждается связь между токсоплазмозом и развитием опухолей мозга [138].

Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы токсоплазмоза, у значительной части медицинских работников отсутствует понимание своеобразия патогенеза данной патологии, клинического течения заболевания, особенностей диагностических и лечебных подходов, особенно в условиях эпидемии ВИЧ-инфекции.

1.2. Распространенность церебрального токсоплазмоза среди больных ВИЧ-инфекцией

Церебральный токсоплазмоз является наиболее распространенной причиной очаговых поражений мозга у больных с приобретенным иммунодефицитом [32, 112, 140].

В разных странах распространенность токсоплазмоза в общей популяции существенно различается [83, 122]. Заболеваемость токсоплазмозом пациентов, инфицированных ВИЧ, в основном, зависит от частоты распространения Toxoplasmcigondii среди населения конкретной местности. Серологические исследования показали, что в целом в мире латентный токсоплазмоз регистрируется у 3 — 97% ВИЧ-инфицированных [108, 111]. От 15% до 68% взрослого населения в США и до 90% в некоторых европейских странах имеют специфические AT класса IgG [115, 147]. Подобные закономерности в частоте серопозитивности были отмечены среди больных ВИЧ инфекцией разных стран, что объясняется географическими различиями, а главное — особенностями питания, т.к. в традициях ряда стран сохраняется употребление в пищу сырого или полусырого мяса [120]. Играет роль и употребление в пищу продуктов, загрязненных ооцистами Toxoplasma gondii (сырые овощи, молочные продукты и пр.). Содержание в домашних условиях кошек (окончательных хозяев токсоплазмы) имеет второстепенное значение.

В департаменте паразитологии медицинского факультета университета Малайя (Куала-Лумпур, Малайзия) были проанализированы данные 38 исследований, посвященных изучению распространенности Г.среди больных ВИЧ-инфекцией в различных частях мира [110]. Среди ВИЧ инфицированных жителей Нью-Йорка был выявлен самый высокий уровень серораспрост-раненности токсоплазмоза — до 32% (что связано, по-видимому, с большим числом мигрантов из стран Юго-Восточной Азии, где этот уровень составляет 50% (Малайзия) — 67,8% (Индия). В Южной Америке наиболее высок уро-

вень таких пациентов в Бразилии (65%), в Африке — в Эфиопии (74,2%). В странах Западной Европы наибольшее число серопозитивных лиц среди больных ВИЧ-инфекцией в Испании (около 60%). Германии и Швейцарии (50-65%), и особенно во Франции (75-90%), где имеется самый высокий уровень распространенности токсоплазмоза среди общей популяции [117].

По данным различных исследователей, токсоплазмоз головного мозга диагностируют у 3 — 10% больных ВИЧ-инфекцией [78], а при снижении количества CD4-лимфоцитов в крови менее 100 кл/мкл частота заболевания увеличивается до 20-35% [45, 51, 55]. В США у 20-47% больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях заболевания развивается токсоплазмозный энцефалит; на Африканском континенте и в европейских странах частота токсоплазмоза среди больных СПИДом составляет 25% — 50%[71, 74, 115, 116, 123, 127].

В странах Европы и США с появлением APT и существенным снижением количества ВИЧ-инфицированных больных с глубоким иммунодефицитом заболеваемость церебральным токсоплазмозом сократилась вчетверо \29, 101], однако по-прежнему он остается самым важным вторичным заболеванием у больных ВИЧ-инфекцией, протекающим с поражением ЦНС.

В первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации церебральный токсоплазмоз не регистрировали. При обследовании пациентов, находящихся на стационарном лечении в Москве (ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ) выявлено, что серопозитивными среди них были только 16% [15], при том, что по данным литературы и собственным данным ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф Гамалеи, показатели инфицированности обшей популяции в Москве составляли 25%, а в разных регионах РФ — от 14 до 43% [9, 17, 23, 28]. Лишь у 2 больных, умерших от генерализованной цитомегаловирусной инфекции (