Синдром лизиса опухоли что это

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли проявляется метаболическими отклонениями и нарушением почечной функции, которые развиваются в течение нескольких часов или дней после начала химиотерапии в связи с быстрым распадом опухолевых клеток. С наибольшей вероятностью синдром возникает при большой массе опухоли, обладающей высокой чувствительностью к химиопрепаратам (например, при лимфомах, лейкозах с гиперлейкоцитозом, опухолях яичка и др.).

Проявлениями синдрома цитолиза являются:
• гиперурикемия с возможным развитием уратной нефропатии и почечной недостаточности;
• электролитные нарушения — гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и гипомагниемия, сопровождающаяся нарушением сердечного ритма и проведения, истинной мышечной слабостью, судорожными подергиваниями, тетанией;
• тяжелый метаболический ацидоз (почечная недостаточность).

Наиболее часто синдром лизиса опухоли развивается в течение первых 4 дней после начала циторедуктивной терапии.

К важнейшим мерам профилактики и лечения синдрома лизиса опухоли относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями.

Гиперкальциемия — одно из частых метаболических нарушений, требующих неотложных терапевтических мероприятий.

Она имеет место при тех опухолях, где наблюдается продукция остеолитических гормональных субстанций (миелома, лимфосаркома, карцинома легких, почек). Использование в терапии колониестимулирующих факторов, интерферона также может сопровождаться гиперкальциемией [IV, С].

Клинические проявления — тошнота, рвота, запоры, сонливость, утомляемость, дегидратация, склонность к олигурии, сравнительно быстрое появление общемозговых симптомов, вплоть до развития комы и смерти в запущенных случаях. Отмечается повышение уровня мочевины, креатинина.

Всем больным с гиперкальциемией проводится лечение: инфузионная терапия (преимущественно физиологическим раствором) с введением салуретиков, назначение бисфосфонатов. Поражения кожи токсического генеза относительно стандартны по проявлениям и свойственны отдельным цитостатикам и группам препаратов. Часть кожных реакций носит отчетливо аллергический характер.

Ранние побочные эффекты выражаются появлением эритемы, уртикарной сыпи, могут сопровождаться кожным зудом, повышением температуры тела и снижением чувствительности с последующим развитием гиперестезий и парестезий.

Позднее они способны трансформироваться в довольно стойкие дерматопатии типа гиперкератоза, продуктивной (нередко бляшковидной) сыпи, десквамозов с возможным развитием вторичной инфекции, гиперпигментации (кожи, ногтей, слизистых оболочек).

Гиперпигментация кожи в виде четко очерченных пятен или полос характерна для блеомицина, пепломицина, бусульфана. Фотосенсибилизирующий эффект наблюдается почти исключительно при лечении фторурацилом. Множественные склеротические изменения кожи (нодулярные образования в ее толще), гиперкератоз, иногда некрозы являются довольно характерным осложнением химиотерапии блеомицином. Эритема или поверхностная язва в зонах бывшего облучения и развитие фолликулита могут отмечаться в процессе лечения дактиномицином или после его окончания. Для прокарбазина характерны клинические изменения в виде эритематозных (кореподобных) экзантем, для метотрексата — макулопапулезные высыпания.

Токсикодермии на противоопухолевые антибиотики протекают более тяжело и с выраженным ульцеративно-экссудативным компонентом.

Многие из токсических реакций кожи (гиперпигментация, склеротические изменения, гиперкератоз, язвы) и трофические изменения ногтей проходят самостоятельно и довольно быстро после прекращения химиотерапии. Такие изменения кожи, как гиперпигментация, гиперкератоз, как правило, не требуют отмены цитостатиков и лечения.

Неблагоприятное действие химиотерапевтических средств на сексуальную репродуктивную функцию пациентов необходимо учитывать при назначении терапии лицам детородного возраста. Большинство цитостатиков вызывает те или иные нарушения репродуктивной функции.С целью защиты яичников от повреждающего действия цитостатических средств женщинам детородного возраста на период лечения целесообразно назначать гормональные контрацептивы [IV, С]. Мужчинам для сохранения возможности иметь детей, особенно при планировании высокодозной химиотерапии, необходимо рекомендовать до начала терапии провести криоконсервирование спермы. Это позволит использовать этот биологический материал для выполнения экстракорпорального оплодотворения.

Синдром лизиса опухоли

Что такое синдром лизиса?

Массивная спонтанная или вызванная терапией гибель клеток приводит к быстрому высвобождению во внеклеточное пространство и далее в кровь множества внутриклеточных веществ, что ведет к ряду опасных метаболических нарушений, которые в совокупности составляют синдром лизиса опухоли.

Хотя синдром лизиса опухоли может случиться и в результате непрерывной спонтанной гибели клеток в быстро растущих опухолях, но чаще всего он наблюдается при проведении цитотоксической химиотерапии у больных гемобластозами, характеризующимися высоким индексом клеточной пролиферации и чувствительными к химиотерапии. Реже синдром лизиса опухоли диагностируется у пациентов, подвергающихся ионизирующему облучению, в том числе при тотальном облучении тела как кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтической ткани. Имеются сообщения о развитии синдрома лизиса опухоли при применении моноклональных антител.

Обычно синдром лизиса опухоли проявляется через несколько дней, но возможно и через несколько часов от начала химиотерапии.

Хотя синдром лизиса опухоли может наблюдаться при самых разнообразных опухолях, наиболее часто он случается при быстрорастущих химиочувствительных опухолях, и особенно у тех больных, у которых имеются крупные опухолевые образования (bulky) или высокий опухолевый лейкоцитоз.

Высокая частота синдрома лизиса опухоли наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, острых лейкозах и агрессивных неходжкинских лимфомах, особенно при лимфоме Беркитта, хроническом лимфолейкозе. В систематизированных отчетах европейских исследований частота клинически значимого синдрома лизиса опухоли достигает 6,1% при неходжкинских лимфомах, 3,4% при остром миелобластном лейкозе, 5,2% при остром лимфобластном лейкозе. При общей смертности, связанной с лечением, в пределах 0,6%, у тех пациентов, у которых диагностирован синдром лизиса опухоли, она достигает 17,5%.

Патогенез и клинические проявления:

Клинические проявления синдрома лизиса опухоли находятся в спектре от бессимптомных лабораторных изменений до тяжелых угрожающих жизни осложнений и яркой клинической картины.

Основу синдрома лизиса опухоли составляют четыре основных метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия.

Гиперурикемия и связанные с ней осложнения — наиболее частое и важное проявление синдрома лизиса опухоли. При массивной гибели клеток происходит быстрое высвобождение и катаболизм внутриклеточных нуклеиновых кислот, содержание которых в быстро делящихся опухолевых клетках высоко. Сначала нуклеиновые кислоты метаболизируются в гипоксантин, затем в ксантин и, наконец, с помощью фермента ксантиноксидазы в мочевую кислоту. Уровень мочевой кислоты в крови существенно повышается, и в ионизированной форме она выделяется почками в значительном количестве. В дистальных канальцах почек, где рН мочи снижается, растворимость мочевой кислоты падает, и она выпадает в осадок в виде кристаллов, что ведет к обструкции канальцев, снижению почечной фильтрации и развитию обструктивной нефропатии, которая часто достигает уровня острой почечной недостаточности.

Риск развития острой почечной недостаточности в этом случае повышается при обезвоживании больного, при опухолевой компрессии мочевыводящих путей, а также при применении потенциально нефротоксичных препаратов, например антибиотиков аминогликозидного ряда.

Гиперкалиемия — опасное угрожающее жизни проявление синдрома лизиса опухоли. Она возникает из-за неспособности почек справиться с выведением массивно поступающего в кровь внутриклеточного калия из распадающихся опухолевых клеток. Общие клинические проявления гиперкалиемии включают тошноту, рвоту, анорексию и диарею. Более специфические осложнения проявляются нервно-мышечными и кардиальными нарушениями. Нервно-мышечные проявления — это мышечная слабость, судороги, парестезии и парезы. Наиболее опасны нарушения сердечной проводимости — бради-кардия, желудочковая тахикардия или фибрилляция, асистолия, возможна внезапная смерть.

Гиперфосфатемия также происходит в результате высвобождения внутриклеточных фосфатов из распадающихся опухолевых клеток, которые содержат фосфатов значительно больше, чем нормальные клетки. Сначала почки способны ответить на возросшую концентрацию фосфатов увеличением их экскреции и снижением реабсорбции. Однако достаточно быстро канальцевый транспортный механизм истощается и становится неспособным поддерживать нормальный уровень фосфатов в сыворотке. Кроме того, развивающаяся часто почечная недостаточность в результате кристаллизации мочевой кислоты еще более усугубляет этот патологический процесс.

В свою очередь, ионизированные фосфатные остатки, вступая в реакцию с ионизированным кальцием, образуют нерастворимые соли, которые откладываются в виде кристаллов в тканях, в том числе в почечных канальцах, усиливая их обструкцию и усугубляя почечную недостаточность. При этом потребляется большое количество ионизированного кальция, что приводит к быстрому снижению его концентрации в сыворотке. Гипокальциемия является опасным электролитным нарушением, клинически проявляющимся нарушением нервно-мышечной проводимости вплоть до тонических судорог, ларингоспазмом, нарушением сознания, вплоть до делирия, часто развивается аритмия.

Разработаны количественные лабораторные и клинические критерии СЛО (критерии Cairo-Bishop).

Лабораторные критерии:
1) мочевая кислота сывороточная ≥8,0 мг/дл (476 мкмоль/л) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
2) калий сывороточный ≥6,0 ммоль/л или повышение более чем на 25% исходного уровня;
3) фосфор v2,1 ммоль/л (дети); ≥1,45 ммоль/л (взрослые) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
4) кальций сывороточный скорригированный ≤1,75 ммоль/л или понижение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения.

Лабораторный синдром лизиса опухоли диагностируется при наличии двух или более из перечисленных критериев, выявленных в течение 3 дней до или в течение 7 дней после начала терапии при условии, что пациент получает или будет получать адекватную гидратацию и гипоуремические препараты.

Другие публикации:  Особенности строения кур

Клинические критерии:
1) почечная недостаточность (креатинин сыворотки ≥1,5 верхней границы нормы;
2) аритмия/внезапная смерть;
3) судорожные припадки.

Клинический синдром лизиса опухоли определяется как наличие лабораторного синдрома лизиса опухоли и одного или более из перечисленных клинических критериев.

Профилактика и лечение:

В лечении синдрома лизиса опухоли в равной мере присутствуют два компонента: профилактика и неотложное лечение развившихся осложнений. Эффективная возможность предупредить развитие синдрома лизиса опухоли прежде всего зависит от правильного определения степени риска. В группу высокого риска входят пациенты с опухолями, характеризующимися высоким пролиферативным индексом, большой опухолевой массой, в том числе высоким опухолевым лейкоцитозом более 50х109/л, массивной лимфаденопатией, спленомегалией, тотальным поражением костного мозга, а также больные с имеющейся почечной недостаточностью, высоким уровнем лактатдегидрогеназа, фосфатов и мочевой кислоты до начала лечения, опухолевым поражением почек или получавшие потенциально нефротоксичные препараты до лечения.

Химиотерапия у пациентов высокого риска должна быть отсрочена, пока не будут выполнены необходимые профилактические меры. К сожалению, не у всех пациентов возможно отсрочить химиотерапию в силу агрессивности их заболевания. В первую очередь необходимо наладить хороший венозный доступ, обеспечивающий необходимый объем инфузий. В отделении, где лечатся эти пациенты, необходимо иметь возможность постоянного кардиомониторинга. Кроме того, должен быть доступным гемодиализ.

Начальный курс химиотерапии у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли может быть пониженной интенсивности. Небыстрый лизис опухолевых клеток позволяет почкам эффективнее удалять метаболиты, прежде чем они накопятся и вызовут повреждение. Эта стратегия целесообразна при распространенных стадиях агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфомах и лимфомах Беркитта. Она включает применение низких доз циклофосфамида, винкристина и преднизолона в течение недели до начала интенсивной химиотерапии. Некоторые протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей предусматривают неделю монотерапии преднизолоном до начала химиотерапии. Гиперлейкоцитоз часто наблюдается при миелоидных гемобластозах. Быстрое снижение уровня лейкоцитов перед началом курсовой химиотерапии может быть достигнуто или лейкаферезом, что, однако, требует необходимого оборудования и выполняется редко, или с помощью гидроксимочевины, которая назначается в дозе 4-8 г в день в течение первых 36 ч, после чего доза может быть уменьшена до 2-3 г в день до снижения лейкоцитоза менее 50х109/л.

Первым и наиболее важным фактором профилактики синдромализиса опухоли у пациентов высокого риска является активная гидратация — не менее 2 л/м2 в день. Активная гидратация позволяет увеличить диурез и тем самым усилить выведение мочевой кислоты и фосфатов. Гидратация должна начинаться от 24 до 48 ч перед химиотерапией и продолжаться еще 48-72 ч после ее завершения. Необходимо избегать в период проведения химиотерапии применения фуросемида для увеличения диуреза, так как фуросемид снижает выделение мочевой кислоты. Для этого применяется маннитол в дозе от 200 до 500 мг/кг массы тела.

Для профилактики синдром лизиса опухоли необходимо назначать гипоурикемические препараты аллопуринол или расбуриказа. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, тем самым предотвращая образование мочевой кислоты из ксантина. Однако аллопуринол не уменьшает количество уже образованной мочевой кислоты. Поэтому аллопуринол необходимо назначать за 2-3 дня до начала химиотерапии. Аллопуринол назначается в дозе 300 мг/м2 в день.

При этом необходимо помнить, что в метаболизме аллопуринола участвует цитохром Р450, поэтому при одновременном назначении с аллопуринолом снижается скорость деградации 6-меркаптопурина, 6-огуанина, азатиоприна, метотрексата и других препаратов, использующих этот же метаболический путь. Поэтому доза аллопуринола должна быть снижена на 50% у пациентов, которые получают эти цитостатики.Ранее существовали рекомендации применять растворы натрия бикарбоната с целью защелачивания мочи. Предполагалось, что в щелочной среде растворимость мочевой кислоты возрастает и снижается возможность ее кристаллизации в почечных канальцах. Однако при применении аллопуринола в моче возрастает концентрация гипоксантина и ксан-тина, а их растворимость резко падает в щелочной среде при рН более 6,5 и происходит их кристаллизация, которая также вызывает обструкцию почечных канальцев.

Кроме того, в щелочной среде возрастает интенсивность кристаллизации фосфатов кальция, что также является одним из патогенетических механизмов повреждения почек при синдроме лизиса опухоли. По этим причинам в настоящее время не рекомендуется применение бикарбоната натрия с целью защелачивания мочи одновременно с аллопуринолом. Исключением является химиотерапия с использованием высоких доз метотрексата, когда щелочная реакция мочи является необходимой для того, чтобы снизить высокую нефротоксичность данной схемы химиотерапии. В этом случае применяется усиленная гидратация более 3 л/м2 в день.

Другим альтернативным гипоурикемическим препаратом, активно применяемым для профилактики синдрома лизиса опухоли, является расбуриказа, рекомбинантный фермент уратоксидаза, который конвертирует мочевую кислоту в аллантоин, в 5-10 раз более растворимый в моче, чем мочевая кислота. Как показали клинические исследования, расбуриказа позволяет быстро и эффективно снизить уровень мочевой кислоты у пациентов высокого риска синдрома лизиса опухоли, однако препарат на сегодняшний день не зарегистрирован для применения в РФ.

Гиперкалиемия:

Гиперкалиемия является самым опасным компонентом синдрома лизиса опухоли, потому что может привести к внезапной смерти из-за развития сердечной аритмии. В период проведения химиотерапии, когда риск развития синдрома лизиса опухоли наиболее высок, пациенты должны ограничить прием продуктов, богатых калием (фруктовый сок, фрукты, шоколад, кофе и картофель). Необходимо также отменить прием калий-сберегающих диуретиков. Измерение уровня калия проводится ежедневно. Гиперкалиемия требует решительных и неотложных действий. Медикаментозное консервативное лечение позволяет купировать гиперкалиемию легкой степени (уровень калия менее 6 ммоль/л), иногда средней степени (калий от 6 до 7 ммоль/л), а при тяжелой гиперкалиемии (калий более 7 ммоль/л) можно выиграть время, необходимое для организации гемодиализа, который является наиболее эффективным средством для купирования гиперкалиемии.

Основные неотложные лечебные меры включают в себя следующее.
• Введение раствора кальция глюконата 10% 10 мл внутривенно в течение 2 мин. Препарат улучшает показатели электрагардиограммы (если имелись характерные изменения), но не влияет на концентрацию калия в сыворотке. При сохраняющихся изменениях электрокадиограммы повторяется введение 10 мл раствора каждые 10 мин до нормализации показателей электрокардиограммы. Нужно помнить, что быстрое введение кальция глюконата опасно у пациентов, получающих сердечные гликозиды. В этом случае кальция глюконат вводится медленно, в течение не менее 20 мин, в 100-200 мл 5% раствора декстрозы. Необходимо также отменить прием β-адреноблокаторов, так как они способствуют внутриклеточному депонированию калия.
• Введение раствора декстрозы 40% 60 мл с инсулином короткого действия 10 ЕД внутривенно медленно в течение 5 мин. Снижение уровня калия наблюдается уже через 15 мин после инъекции с длительностью эффекта до 60 мин. Степень снижения уровня калия от 0,6 до 1,0 ммоль/л. Если у пациента до начала ведения растворов уровень глюкозы сыворотки превышал 15 ммоль/л, то инсулин может назначаться без декстрозы. В любом случае необходим мониторинг гликемии с периодичностью 30 мин в течение 6 ч.
• Назначение ингаляции сальбутамола (стандартная ингаляционная доза 2,5 мг/2,5 мл) 10 мл, т.е. 10 мг сальбутамола. Такое лечение позволяет снизить калий на 0,5-1,0 ммоль/л через 15-30 мин с длительностью эффекта не менее 2 ч. У пациентов без заболеваний сердечнососудистой системы возможно одномоментное введение 20 мл сальбутамола. Снижение дозы необходимо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Однако необходимо учитывать, что до 40% пациентов не реагируют на введение сальбутамола снижением калия, поэтому сальбу-тамол никогда не должен применяться в монотерапии. Глюкозоинсулиновая смесь и сальбутамол действуют синергично и потенцируют взаимный эффект. Раньше было широко распространено применение раствора бикарбоната натрия при лечении гиперкалиемии.

Однако в настоящее время достоверно доказано, что бикарбонат натрия не способствует снижению уровня калия сыворотки, но может спровоцировать упомянутую выше кристаллизацию фосфатов кальция в почечных канальцах. Поэтому его введение в настоящее время не рекомендуется. В случае неэффективности перечисленных мероприятий имеются абсолютные показания для проведения гемодиализа. Коррекция гиперфосфатемии проводится назначением внутрь препаратов, связывающих фосфаты, например, алгелдрат + магния гидроксид — по 15 мл 4-6 раз в день.

Бессимптомная гипокальциемия легкой и средней степени не требует какого-либо лечения. В случае развития клинических симптомов гипокальциемии (судороги, ларингоспазм, нарушение сознания, аритмия) вводится внутривенно раствор кальция глюконата 10% 10-20 мл в течение 5 мин. В целом необходимо ограничиваться как можно меньшей дозой кальция, так как повышение концентрации кальция в моче на фоне гиперфосфатемии провоцирует образование депозитов фосфатов кальция в почечных канальцах.

В настоящее время достоверно определено, что пациентам с острой почечной недостаточностью, значительной уремией и тяжелыми электролитными нарушениями гемодиализ следует начать как можно скорее. Невозможность незамедлительно начать гемодиализ для острой почечной недостаточности может превратить потенциально обратимую клиническую ситуацию в необратимую.

Синдром лизиса опухоли: патогенез, клиника, профилактика, лечение Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Громова Е.Г., Кузнецова Л.С.,

Текст научной работы на тему «Синдром лизиса опухоли: патогенез, клиника, профилактика, лечение»

СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ: ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Другие публикации:  Как приручить кур minecraft

Е.Г. Громова, Л.С. Кузнецова

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Ключевые слова: сидром лизиса опухоли, тумор-лизис-синдром, факторы риска, патогенез, клиника, лечение

Синдром лизиса опухоли (СЛО) — сложный патологический процесс, развивающийся в результате спонтанного [1] либо индуцированного противоопухолевым лечением разрушения большого числа быстро пролиферирующих опухолевых клеток с выходом внутриклеточного содержимого в системный кровоток и проявляющийся гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфа-темией, гипокальциемией и лактатацидозом в различных сочетаниях. Нарушения электролитного гомеостаза и бурно развивающаяся острая почечная недостаточность (ОПН) нередко приводят к смерти больных после, казалось бы, успешно проведенного противоопухолевого лечения [2—5]. Летальность, ассоциированная с СЛО, варьирует от 17% [6] до 70% [7].

К развитию СЛО могут приводить различные вилы противоопухолевого лечения [8]: химиотерапия (в том числе монотерапия кортикостероидами) [9—11], лучевая терапия [12, 13], эмбо-лизация сосудов [14], радиочастотная аблация [15, 16], применение моноклональных антител [17], интерферона [18, 19], проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток периферической крови [20].

СЛО впервые описан у больных лимфомой Беркитта, умерших внезапно после проведения химиотерапии. Наиболее часто развивается при лечении лимфомы Беркитта [21] (у 42% больных, с клинически значимыми проявлениями — у 6%, [22]) и других лимфом высокой степени злокачественности [23], острых лимфобластных лейкозов, особенно с гиперлейкоцитозом [24, 25], реже — при лечении хронических лейкозов [26]. Описано развитие СЛО у пациентов негематологического профиля: у больных раком желудка [27], мелкоклеточным раком легкого [28], немелкоклеточным раком легкого [29], раком молочной железы [30], раком яичников [31], медуллобластомой с экстрацеребральными метастазами (в печень, медиастинальные лимфатические узлы и костный мозг) [32]. Не обнаружено зависимости развития СЛО от пола, расы и возраста пациентов [33].

Факторы, способствующие развитию СЛО

Бурное высвобождение в кровоток внутриклеточных анионов, катионов, продуктов деградации белков, нуклеиновых кислот при гибели опухолевых клеток возможно при определенном типе опухолевого поражения, предрасположенности и чувствительности опухоли к цитостатическому лечению, высокой скорости клеточного распада.

Наиболее частыми химиотерапевтическими агентами, обусловливающими СЛО, являются флударабин [34], митоксантрон, 6-меркаптопурин, метотрексат [35].

Существенными факторами риска являются ожидаемая высокая чувствительность опухоли к первичному лечению при наличии массивного опухолевого поражения; наличие конгломератов лимфатических узлов; гиперлейкоцитоз при некоторых вариантах острых лейкозов; предшествующая хроническая почечная недостаточность; ОПН, развившаяся после применения неф-ротоксичных препаратов; слабый ответ организма больного на профилактическую гидратацию и попытки форсирования диуреза. В опубликованном в 2006 г. исследовании, основанном на ретроспективном анализе 194 историй болезни, важнейшим предиктором СЛО являются повышенные сывороточные уровни лак-татдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты и креатинина до начала химиотерапии [36]. Высокий индекс ЛДГ в сочетании с олигу-рией и гиперфосфатемией является, по мнению некоторых авторов, показанием для превентивного применения экстракорпоральных методов лечения [37].

Патогенез метаболических нарушений при СЛО

Ассоциированные с СЛО нарушения гомеостаза связаны с массивным высвобождением клеточного содержимого и продуктов деградации опухолевых клеток в системный кровоток. Соответственно метаболические изменения включают в себя:

— метаболический ацидоз (часто непропорциональный степени выраженности почечной недостаточности);

— ОПН (как правило, олигоанурическую форму) как результат предшествовавших биохимических поломок.

Гиперурикемия развивается вследствие поступления в кровоток из разрушенных опухолевых клеток большого количества нуклеиновых кислот, которые распадаются до гипоксантина и ксантина, а затем с помощью ксантиноксидазы — до мочевой кислоты. При несоответствии сывороточных концентраций мочевой кислоты фильтрационным возможностям почек развивается биохимически значимая гиперурикемия, усугубляемая сопутствующим лактатацидозом: при рН мочи ниже 5,0—5,4 мочевая кислота практически полностью переходит в нерастворимую в воде форму

— мононатриевые ураты, преципитирующие в виде кристаллов в почечной паренхиме, дистальных отделах почечных канальцев, лоханках, мочеточниках. Данный обструктивный механизм является ведущим в формировании мочекислой нефропатии, нарастающей азотемии, олигоанурической формы ОПН при СЛО.

Гиперкалиемия также является следствием массивного цитолиза и представляет собой одно из наиболее грозных проявлений СЛО, являющееся частой причиной внезапной смерти пациентов вследствие асистолии [38] и требующее немедленной коррекции, в том числе с применением гемодиализа.

Гиперфосфатемия развивается в результате массивного поступления фосфатов из распадающихся опухолевых клеток и характеризуется нарастанием их концентрации в сыворотке крови до 1,45—4,55 ммоль/л и выше [39]. Наиболее опасными осложнениями гиперфосфатемии являются вторичная гипокальциемия и кальцификация тканей вследствие образования нерастворимых комплексов фосфата с кальцием. Повышение уровня фосфора в плазме крови вызывает компенсаторное снижение его реабсорбции в почечных канальцах и повышение его экскреции с мочой, а также уменьшение реабсорбции фосфата в кишечнике вследствие ингибирования а-гидроксилирования 25-гидроксихолекальци-ферола в почках и снижения синтеза кальцитриола. Результатом гиперфосфатурии являются преципитация фосфата кальция в канальцевом отделе нефрона и нефрокальциноз [40, 41], усугубляющий гиперурикемическую обструкцию мочевыводящей системы. Коррекция гиперфосфатемии нередко возможна лишь с помощью экстракорпоральных методов лечения: гемодиализа и веновенозной гемофильтрации [42].

Гипокальциемия при СЛО развивается, как правило, в связи с гиперфосфатемией из-за образования внутрисосудистых и тканевых комплексов кальция с фосфатом и характеризуется уменьшением сывороточного уровня общего кальция ниже 2,1 — 2,5 ммоль/л с учетом поправки на концентрацию альбумина плазмы, кислотно-щелочное состояние, назначение анионных нагрузок (цитрата, лактата, оксалата, бикарбоната), трансфузию компонентов крови с ионами цитрата в качестве антикоагулянта и

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 3 ’2 0 0 7

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ З ’2 0 0 7

антикоагулянтную терапию. Некоторые химиотерапевтические препараты, такие как винкристин, вепезид, антибиотики (в том числе аминогликозиды, амфотерицин В), диуретики (фуросемид), могут вызывать гипомагниемию, которая, снижая секрецию пара-тиреоидного гормона, также приводит к гипокальциемии.

Критические состояния при гипокальциемии связаны прежде всего с нарушениями в системе автоматизма сердечной мышцы, снижением силы сокращения миокарда, развитием желудочковых аритмий. Нередко эти нарушения рефрактерны к действию препаратов, вовлекающих кальций в механизм действия (р-бло-каторы и блокаторы кальциевых каналов), а сопутствующая патологическому процессу гиперкалиемия значительно повышает риск внезапной смерти.

ОПН при СЛО полиэтиологична [43]. Помимо описанных выше механизмов электролитных нарушений, приводящих к преципитации кристаллов мочевой кислоты и обструктивному неф-рокальцинозу, большое значение в формировании ОПН у онкологических больных имеют особенности опухолевой патологии: инфильтрация почек опухолевыми клетками (в том числе при острых лейкозах, протекающих с гиперлейкоцитозом), опухолевая обструктивная нефропатия, лекарственная (токсическая) нефропатия, сепсис, синдром диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания [44].

Клинические проявления СЛО

Своевременная диагностика СЛО не всегда возможна ввиду отсутствия специфических клинических симптомов на ранних стадиях его развития, даже при наличии определенных отклонений в лабораторных показателях. Чаще всего видимые признаки СЛО развиваются через 48—72 ч после начала лечения, однако в ряде случаев этот период сокращается до 12 и даже 6 ч. Больных беспокоят тошнота, рвота, слабость, усталость, артралгии, потемнение мочи.

Другая группа симптомов связана с особенностями метаболических и электролитных нарушений, патогенетически свойственных СЛО:

— со стороны сердечно-сосудистой системы — застойная сердечная недостаточность, нарушения проводимости, гипотензия, на электрокардиограмме — расширение комплекса QRS и удлинение интервала Q—T, обусловленные гипокальциемией; остроконечные зубцы Т, желудочковые аритмии, брадикардия и даже внезапная смерть при выраженной гиперкалиемии;

— со стороны нервной системы клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией — онемение, ощущение покалывания, мышечные судороги и подергивания. Неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных припадков, возникающих вследствие снижения порога возбудимости, который лежит в основе «церебральной тетании». Церебральная тетания является результатом генерализованной тетании без потери сознания, прикусывания языка, недержания мочи или послеприпадочной дезориентации во времени и пространстве. У 4—25% здоровых лиц отмечаются положительные симптомы Хвостека и Труссо. При гипокальциемии также могут развиваться психотические симптомы раздражимости, паранойи, депрессии, галлюцинаций, делирия, психоза и синдром органического поражения головного мозга. Гиперфос-фатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании. При гиперурикемии и уремии могут отмечаться нарушения сознания вплоть до комы;

— со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея,спастические нарушения в различных отделах кишечника;

— со стороны мочевыделительной системы — ОПН, лакта-тацидоз;

— со стороны органов зрения — возможен отек диска зрительного нерва, регрессирующий после нормализации уровня кальция. Иногда наблюдается ретробульбарный неврит с односторонней потерей зрения.

Предложенная в 1993 г. К.Я. На^е и G.C. Garrow [45] классификация СЛО не учитывает ранних лабораторных и клинических и признаков патологии, настораживающих клинициста и заставляющих интенсифицировать лечебные мероприятия. В опуб-

ликованной в 2004 г. M.S. Cairo и M. Bishop [4б] модифицированной классификации CTO лабораторные ориентиры сформулированы более четко:

— повышение уровня мочевой кислоты — 47б мкмоль/л и

— гиперкалиемия б ммоль/л и выше;

— гиперфосфатемия 2,1 ммоль/л и выше у детей и 1,45 ммоль/л и выше у взрослых;

— гипокальциемия 1,75 ммоль/л и ниже

либо изменение каждого из показателей на 25% от нормальных значений.

Oднако и данная классификация не разделяет пациентов группы риска и больных с уже развернутой клинической и лабораторной картиной CTO, что может быть причиной несвоевременных лечебных воздействий.

Профилактика и лечение СЛО

При наличии перечисленных выше факторов, угрожающих развитием CTO, профилактические мероприятия должны быть обязательным компонентом лечебной программы.

Другие публикации:  Что делать если морозит при простуде

Oсновой профилактики является превентивная (за 24—48 ч до начала противоопухолевого лечения) массивная (в англоязычной литературе — «агрессивная») гидратация изотоническими кристаллоидными растворами в объеме не менее 3 л/м2 в день и назначение гипоурикемических препаратов (аллопуринол в дозе 100—300 мг/сут). Oриентиром достаточной гидратации является диурез не ниже 100 мл/ч; при отсутствии самостоятельного адекватного почасового диуреза целесообразно применение осмотических и петлевых диуретиков в дозе 0,3—1,0 мг/кг. Адекватная волемическая нагрузка и форсированный диурез позволяют повысить скорость клубочковой фильтрации и увеличить экскрецию мочевой кислоты, фосфатов, калия, снизить риск образования кристаллов мочевой кислоты и преципитацию фосфорнокальциевых солей в почечных канальцах.

Рекомендуется алкализация крови до достижения рН мочи 7,0 и выше для повышения растворимости уратов и увеличения экскреции их растворимых форм [5]. В то же время при алкалозе увеличивается связывание с альбумином ионизированного кальция, что усугубляет неврологические симптомы гипокальциемии, а ощелачивание мочи облегчает преципитацию фосфатов кальция, особенно в условиях гиперфосфатемии.

Появление минимальных лабораторных признаков (в том числе по отдельным показателям) должно быть сигналом к проведению активных лечебных мероприятий.

O.^n^ из наиболее жизнеугрожающих состояний является гиперкалиемия, поэтому при появлении первых ее признаков должны быть налажены непрерывная регистрация ЭКГ и лабораторный мониторинг, а лечебные мероприятия направлены на увеличение транспорта калия в клетку и усиление экскреции его почками и кишечником:

— назначают прием ионообменных смол: Kayexalate 25— 50 г с 50 мл 70% раствора сорбитола внутрь или 50 г Kayexalate в 20% растворе сорбитола — в прямую кишку;

— внутривенно медленно капельно вводят концентрированные (20—40%) растворы глюкозы с инсулином из расчета 1 ЕД инсулина на 4 г глюкозы в объеме 10—20 мл/кг массы тела больного;

— при появлении ЭКГ-признаков гиперкалиемии (в виде остроконечных зубцов Т, расширения комплекса QRS) либо при возникновении желудочковых аритмий и брадикардии — медленное осторожное введение 10—30 мл 10% раствора глюконата кальция, позволяющего быстро (но кратковременно!) купировать нарушения ритма путем стабилизации клеточных мембран миокарда;

— при отсутствии обструктивной нефропатии и гиповоле-мии показано назначение петлевых диуретиков (фуросемид в эс-калирующей дозе 0,5—1—2—3 мг/кг каждые 4—б ч);

— при отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан экстренный гемодиализ.

— исключением фосфорсодержащих и назначением фос-

форсвязывающих препаратов: гидроксида алюминия 15—30 мл 4 раза в сутки внутрь;

— при сопутствующей гипокальциемии возможен прием внутрь ацетата или бикарбоната кальция; внутривенное назначение препаратов кальция недопустимо из-за риска преципитации фосфатов кальция;

— при отсутствии эффекта от консервативных мероприятий и повышении уровня сывороточного фосфора более 3,3 ммоль/л (>10,2 мг/дл) показан экстренный гемодиализ [35].

Гиперурикемия требует безотлагательного лечения, так как несвоевременная ее коррекция является причиной тяжелой, нередко фатальной OПН.

Доза таблетированных форм аллопуринола может быть увеличена до б00 и даже 900 мг/сут [35], парентеральной формы (алоприм) — до 400 мг/м2 [47]. При нарушении функции почек со снижением клиренса креатинина до 10 мл/мин доза аллопурино-ла снижается до 30%. Аллопуринол, являясь аналогом пуринового основания гипоксантина, снижает сывороточный уровень мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы (фермента, ответственного за превращение гипоксантина в ксантин и далее — в мочевую кислоту). Развивающееся благодаря такому механизму действия аллопуринола повышение концентрации ксантинов в плазме и моче иногда способствует отложению плохо растворимого в моче ксантина в почечных канальцах и развитию об-структивной нефропатии и почечной недостаточности [44, 48].

Аллопуринол ингибирует синтез мочевой кислоты, не влияя на уже имеющееся ее количество в сыворотке крови, поэтому содержание мочевой кислоты снижается не ранее 48—72 ч после начала лечения.

Следует учитывать также способность аллопуринола снижать деградацию других пуринов, в частности, б-меркаптопурина и азатиоприна, в связи с чем рекомендуется уменьшение их дозы на 50-70% [44, 49].

Альтернативный вариант снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови — назначение аналогов уратоксидазы, катализирующей распад мочевой кислоты до аллантоина, хорошо растворимого в воде и, соответственно, быстро выводимого почками. Нерекомбинантная уратная оксидаза, полученная из Aspergillus flavus, применяется с 1975 г. [50]. С 2001 г. стала успешно применяться рекомбинантная форма уратной оксидазы — разбуриказа [2б, 51] в дозе 0,15-0,2 мг/кг внутривенно дважды в сутки в 1-й день, далее однократно в сутки на протяжении 5 дней. Разбурика-за позволяет быстро (в течение 3-4 ч) снизить уровень мочевой кислоты в крови и предотвратить мочекислую нефропатию.

При отсутствии эффекта от консервативных мероприятий показан гемодиализ.

Экстракорпоральные методы лечения при СЛО

Понимание патогенеза и особенностей метаболических расстройств при CЛO позволяет клиницисту своевременно перейти от традиционных консервативных методов лечения CTO к экстракорпоральным. Oбщепринятые экстренные показания к экстракорпоральному лечению:

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Синдром лизиса опухоли что это


Синдром распада опухоли (СРО) — это состояние, которое развивается при распаде большого количества опухолевых клеток за короткий период времени с высвобождением клеточного содержимого в кровь.

Как СРО влияет на организм?

При быстром распаде клеток опухоли концентрации мочевой кислоты, калия и фосфора в крови возрастают быстрее, чем почки могут удалить данные вещества. Это вызывает СРО. Избыточный фосфор способен «удерживать» кальций, что снижает его уровень в крови. Изменения концентрации мочевой кислоты, калия, фосфора и кальция в крови могут влиять на работу внутренних органов: сердца, головного мозга, мышц, желудочно-кишечного тракта и особенно почек.

Что способствует СРО?

Не у всех онкобольных одинаковый риск развития СРО. Он встречается чаще у пациентов с массивными опухолями и/или опухолями, которые могут характеризоваться очень высокой скоростью деления клеток, например, такими как острая лейкемия или высокодифференцированная лимфома. Еще один фактор риска СРО — хороший ответ опухоли на терапию. СРО может возникать спонтанно (до начала терапии), однако чаще всего данный синдром инициируется в течение первой недели после начала лечения. СРО не ограничивается пациентами, получающими традиционную химиотерапию: он может также возникать у тех, кто принимает стероиды, гормоны, таргетную или лучевую терапию. Обезвоженные пациенты с уже существующей почечной дисфункцией находятся в группе высокого риска возникновения СРО.

Каковы симптомы СРО и как его диагностировать?

Как правило, симптомы не являются специфичными. К ним относятся:

  • Тошнота как со рвотой, так и без нее
  • Потеря аппетита и повышенная утомляемость
  • Темный цвет мочи, олигурия, боли в пояснице
  • Онемение, судороги или галлюцинации
  • Мышечные судороги и спазмы
  • Ощущение сердцебиения

При отсутствии лечения СРО может развиться почечная недостаточность с летальным исходом.

Диагностика СРО основывается на сопоставлении результатов анализа крови и симптомов. Его начало может быть подострым, при этом заподозрить развитие синдрома можно лишь по нескольким лабораторным отклонениям, однако данное состояние может также дебютировать с явной клинической картиной почечной и полиорганной недостаточности.

Можно ли предотвратить СРО?

Некоторые меры могут снизить шансы развития СРО. Лечащему врачу стоит тщательно изучить результаты анализов крови и характеристики опухоли, чтобы определить риск развития СРО у пациента и оценить, какие профилактические меры можно использовать. Внутривенные вливания могут помочь почкам вымыть токсины в мочу. Для снижения уровня мочевой кислоты могут быть назначены такие препараты, как Аллопуринол и Расбуриказа.

Как лечить СРО?

Даже с применением превентивных мер сохраняется риск развития СРО. Пациенты с высоким риском СРО должны находиться под более тщательным лабораторным и клиническим мониторингом до и во время терапии, чтобы обеспечить раннюю диагностику СРО, если он начнет развиваться. Лечение аналогично профилактическим мерам, включая внутривенные вливания, Аллопуринол и особенно Расбуриказу. Пациентам может потребоваться перенаправление в отделение интенсивной терапии. Анализы крови и мочи, оценка сердечного ритма — должны повторяться часто, чтобы оценить уровни электролитов и маркеров повреждения почек. Необходима тщательная коррекция электролитных нарушений. Некоторым пациентам с тяжелыми повреждениями почек может временно потребоваться гемодиализ.